Ваш регион

Москва

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 15 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ И ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 15.4 Основные принципы антибактериальной терапии - 15.4.3 Компонента “микроорганизм” - 15.4.3.2 Резистентность к антибиотикам

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 15 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ И ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 15.4 Основные принципы антибактериальной терапии - 15.4.3 Компонента “микроорганизм” - 15.4.3.2 Резистентность к антибиотикам

Резистентность к антибиотикам

В 1940 г. Abraham и Chain обнаружили у E.coli фермент, расщепляющий пенициллин. С тех пор описано довольно большое число энзимов, в том или ином месте разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллина и цефалоспоринов. Бета-лактамазы характеризуются различным молекулярным весом, электрическими свойствами, последовательностью расположения аминокислот, молекулярной структурой и посредничеством (mediation) хромосом и плазмид.

Продукция бета-лактамаз находится под контролем хромосомальных или плазмидных генов и их выработка может быть индуцирована антибиотиками или опосредована конституциональными факторами в росте и распределении бактериальной резистентности, с которыми плазмиды переносят генетический материал. То есть плазмид-ассоциированные энзимы относятся к основным факторам, определяющим бактериальную резистентность. Имеется целый ряд соединений, часть из которых нашли свое применение в клинической практике, которые подавляют продукцию бета-лактамаз (табл. 15.2).

Ингибиторы бета-лактамаз

Клавулановая кислота

Пенициллановые кислоты

сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты)

6 - хлорпенициллановая кислота

6- йодпенициллановая кислота

6 - бромпенициллановая кислота

6- ацетилпенициллановая кислота

При описании резистентности к антибиотикам принято выделять несколько видов резистентности бактерий, не обязательно связанных с гидролизом бета-лактамного кольца. В последние годы появился целый ряд бета-лактамазостабильных цефалоспоринов, а также антибиотиков с неклассическим строением ядра (карбапенемы, моноциклические бета-лактамы) или препараты других групп (аминогликозиды). Основными механизмами бактериальной резистентности являются: ригидность стенки бактерий, выработка бета-лактамаз и изменение (altered target) цели (мишени) для действия антибиотиков (табл. 15.2). Как видно из таблицы, различным бактериям свойствен свой механизм развития резистентности.

В последнее время до 90% резистентных штаммов бактерий, выделенных в клинике, способны к выработке бета-лактамаз, что и определяет их резистентность (табл. 15.3). Бета-лактамазы могут иметь различную локализацию, в том числе внеклеточную, или в силу электростатических сил ассоциироваться с мембраной бактерий (например, у стафилококков). Энзимы энтеробактерии в очень высокой концентрации находятся в периплазматическом пространстве, воздействуя на антибиотики, пенетрирующие мембрану клетки.

Большое значение придается уязвимости бета-лактамного кольца для бета-лактамаз, как это имеется у пенициллина и отдельных цефалоспоринов.

Общепринятая классификация Richmond и Sykes делит бета-лактамазы на 5 типов в зависимости от воздействия на антибиотики. К I классу относят ферменты, расщепляющие цефаллоспорины, ко II - пенициллины, к III и IV - различные антибиотики широкого спектра действия. К V типу относят энзимы, которые деградируют изоксазолилпенициллины. Бета-лактамазы, ассоциированные с хромосомами (I, II, V типы) расщепляют пенициллины, цефалоспорины, а плазмидассоциированные (III и IV) - пенициллины широкого спектра. Связь отдельных бактерий с продукцией бета-лактамаз представлена в табл. 15.4.

При респираторной инфекции встречается большее число штаммов, резистентность которых к антибиотикам обусловлена продукцией бета-лактамаз и другими механизмами; особенно часто антибиотикорезистентные штаммы выделяются при внутригоспитальных пневмониях и у больных с иммунодефицитными состояниями.

Различают два типа ингибиторов бета-лактамаз. К первой группе относят антибиотики, стабильные к действию ферментов. Такие антибиотики помимо антибактериальной активности обладают ингибиторными свойствами на бета-лактамазы, которые проявляются при высокой концентрации антибиотиков. К ним относят метициллин и изоксазолилпенициллины, моноциклические бета-лактамы типа карбапенема (тиенамицин). Вторую группу составляют ингибиторы бета-лактамаз, проявляющие в низких концентрациях ингибиторную активность, а в высоких обладающие антибактериальными свойствами. Примером может служить клавулановая кислота, галогенизированные пенициллановые кислоты, сульфон пенициллановой кислоты (сулбактам). Клавулановая кислота и сулбактам блокируют гидролиз пенициллина стафилококками.

Как указывалось выше, около 90 % стафилококков резистентны к пенициллину вследствие продукции пенициллиназы и 30-40% резистентны к метициллину, с меньшей частотой к клоксациллину, что объясняют изменением свойств пенициллинсвязывающего протеина (ПСП) и появлением нового деривата - ПСП-2, который имеет низкую аффинность к метициллину.

Чувствительность стафилококков к бета-лактамам представлена в табл.15.5. Резистентные к пенициллину штаммы (МПК 4 мкг/мл) сохраняют чувствительность к метициллину и цефуроксиму. Пенициллин - и метициллинрезистентные штаммы (MRSA) нечувствительны к цефуроксиму, а также к большинству других цефалоспоринов.

Включение в среду ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты повышает чувствительность пенициллинрезистентных стафилококков с 4 мкг/мл до 0,12 мкг/мл. Однако клавулановая кислота не влияет на чувствительность стафилококков, резистентных к пенициллину и метициллину, что связано, по-видимому, с аномалией ПСП.

Наряду с грамположительными бактериями антибиотикорезистентность, обусловленная выработкой бета-лактамаз, часто имеет место у грамотрицательных бактерий (табл. 15.6).

При изучении изолятов в Лондонском госпитале до 50% штаммов кишечной палочки и 100% клебсиеллы вырабатывали бета-лактамазы, что обусловило развитие резистентности к ампициллину. Добавление к среде, содержащей кишечную палочку, клавулановой кислоты приводило к торможению и гибели большинства бактерий. Сулбактам подавлял активность к разновидности бета-лактамаз SHV-1, вырабатываемой клебсиеллой. Кроме того, для клебсиеллы наряду с продукцией бета-лактамаз I и IV типа характерно нарушение проницаемости для антибиотиков и стимулированное ими изменение белка в мембране.

Серьезной проблемой является выработка бета-лактамаз H.influenzae, являющейся частой причиной бронхо-легочной инфекции, менингита и септицемий. От 15 до 20% штаммов гемофильной палочки, выделенных у больных менингитом и сепсисом, вырабатывают бета-лактамазы, а от 5 до 8% - некапсулированными видами. Увеличение резистентности H.influenzae к ампициллину, наблюдаемое в последние годы, обусловлено появлением аномальных ПСП. Возможно, резистентность к цефалоспоринам частично связана также с изменением свойств “мишени” для действия антибиотиков. Сулбактам, добавленный к ампициллинрезистентным штаммам H.influenzae, значительно повышает эффективность ампициллина против гемофильной палочки.

Очевидно, что антибактериальная эффективность может быть резко повышена при использовании ингибиторов бета-лактамаз.

Наиболее широко используют в качестве ингибиторов бета-лактамаз сулбактам и клавулановую кислоту, обладающие гидролитической активностью. Сулбактам блокирует II, III, IV, и V тип бета-лактамаз, а также хромосомальноопосредованный I тип цефалоспориназ. Аналогичными свойствами обладает клавулановая кислота. Различие между препаратами состоит в том, что в гораздо меньших концентрациях сулбактам блокирует образование хромосомальноопосредованных бета-лактамаз, а клавулановая кислота - плазмидассоциированных ферментов. Причем на ряд лактамаз сулбактам оказывает необратимое ингибиторное воздействие.

Значение для клиники продукции плазмидассоциированных бета-лактамаз, вырабатываемых бронхиальными патогенами, представлен в табл. 15.7.

Как видно из представленных данных, большое число бактерий, в том числе и бронхиальных патогенов, вырабатывают бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное кольцо пенициллинов, и что практически в трети случаев необходимо добавление к пенициллинам либо ингибиторов бета-лактамаз, либо использование других антибиотиков. В этой связи применение цефалоспоринов может быть ограничено вследствие нередко встречающейся продукции различного вида хромосомальных цефалоспориназ. Хромосомальные бета-лактамазы, разрушающие пенициллины широкого спектра, вырабатываются клебсиеллой, протеем, серрацией, цитробактер, ацинетобактер, псевдомонас, продуцирующих цефалоспориназы, что определяет их устойчивость к этой группе бета-лактамов, в том числе к новейшим препаратам (серрация, протей индолпозитивный, цитробактер).

Таким образом, значение бета-лактамаз в развитии резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам достаточно велико.

По-видимому, имеется и несколько иной механизм развития устойчивости к антибиотикам. Наше понимание продукции бета-лактамазы у энтеробактерий пока является неполным. У одних видов хромосомная бета-лактамаза индуцируется бета-лактамными антибиотиками, в то время как у других - нет. Основное различие у видов с индуцируемой и конституциональной бета-лактамазами - наличие дополнительного регуляторного гена, имеющегося у индуцируемых и отсутствующего у неиндуцируемых видов. Белок, кодируемый, регуляторным геном, воздействует на количество пептидогликана в клеточной стенке. Его активация вызывается аутоиндуктором, химическая природа которого еще не определена.

Инактивация бета-лактамных антибиотиков бета-лактамазой на молекулярном уровне представляется следующим образом. В бета-лактамазах есть устойчивые сочетания аминокислот. Эти группы аминокислот образуют полость, в которую бета-лактам входит таким образом, что серин в центре перерезает бета-лактамную связь.

Частое использование цефалоспоринов третьей генерации привело к увеличению количества бета-лактамаз, особенно часто их обнаруживают у клебсиеллы.

Хромосомальные бета-лактамазы, продуцирующиеся грамотрицательными бактериями, делят на 4 группы. К 1-й группе относят хромосомальные цефалоспориназы (1 класс ферментов по Richmond-Sykes), 2-я группа энзимов расщепляет цефалоспорины, в частности цефуроксим (цефуроксимазы), к 3-й относят бета-лактамазы широкого спектра активности, к 4-й группе - ферменты, вырабатываемые анаэробами.

Хромосомальные цефалоспориназы делятся на два подтипа. К первому относят бета-лактамазы, продуцируемые E. coli, Shigella, P.mirabilis; в присутствии бета-лактамных антибиотиков они не увеличивают выработку бета-лактамаз. В то же время P. aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. могут продуцировать большое количество ферментов в присутствии бета-лактамных антибиотиков (второй подтип).

Для инфекции, вызванной P. aeruginosae, выработка бета-лактамаз не является основным механизмом резистентности, т.е. лишь 4-5% устойчивых форм обусловлены продукцией плазмид- и хромосомальноассоциированных бета-лактамаз. В основном резистентность связана с нарушением проницаемости бактериальной стенки и аномальной структурой ПСП.

Хромосомальные цефуроксимазы – низкомолекулярные соединения, активны in vitro против цефуроксима и частично инактивируются клавулановой кислотой. Цефуроксимазы вырабатываются P. vulgaris, P. cepali, P.pseudomallei. Лабильные цефалоспорины первого поколения стимулируют продукцию этого вида бета-лактамаз. Возможна индукция цефуроксимаз и стабильными цефалоспоринами.

Клебсиеллы синтезируют хромосомально детерминированные бета-лактамазы IV класса, которые разрушают пенициллин, ампициллин, цефалоспорины первого поколения (бета-лактамазы широкого спектра), а также другие цефалоспорины.

Хромосомальные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий (Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) более интенсивно вырабатываются в присутствии ампициллина и цефокситина.

Однако их выработка и активность подавляются клавулановой кислотой и особенно сулбактамом.

Плазмидассоциированные бета-лактамазы, вырабатываемые грамотрицательными бактериями, в первую очередь кишечной палочкой и P. aeruginosae, определяют подавляющее число внутригоспитальных штаммов, резистентных к современным антибиотикам. Многочисленные ферменты бета-лактамаз инактивируют не только пенициллины, но и оральные цефалоспорины и препараты первого поколения, а также цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Такие ферменты, как PSE-2, OXA-3, гидролизуют и определяют низкую активность цефтриаксона и цефтазидима. Описана стабильность цефокситина, цефотетана и лактамоцефа к ферментам типа SHV-2 и CTX-1.

Фторхинолоны - антибактериальные препараты широкого спектра, применяемые в оральной терапии инфекционных заболеваний, в том числе бронхо-легочных. Эти препараты эффективны не только против грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, гемофильная палочка, псевдомонада ), но и против грамположительных бактерий (золотистый стафилококк). Антибактериальное действие хинолонов связано с ингибированием репликации бактериальной ДНК посредством воздействия на ДНК-гиразу. Устойчивость у бактерий к хинолонам связана с двумя причинами: изменениями в генах, приводящими к изменению структуры ДНК-гиразы - фермента, вызывающего репликацию бактериальной ДНК, или снижающими проникновение хинолонов через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. В обоих случаях это происходит вследствие мутации хромосомных генов. Хинолонрезистентные мутанты наиболее хорошо описаны у кишечной палочки. Мутации, связанные со структурными изменениями в ДНК-гиразе, обусловлены дезорганизацией в гир-А и гир-В-

генах, кодирующих функцию субъединиц гиразы А и В. Такой механизм описан для резистентных форм кишечной палочки к ципрофлоксацину (ципро А), налидиксовой кислоте (nal A, nal C, nal D) и офлоксацину (nor A и ofl A). Конкретный механизм нарушения взаимодействия хинолонов с ДНК-гиразой у резистентных штаммов неизвестен. Возможно, это связано с нарушением функции гиразы, катализирующей АТФ-зависимое введение в спираль бактериальной ДНК. Известны штаммы, у которых одновременно нарушена структура гиразы и перенос хинолонов через клеточную стенку.

Механизмы устойчивости к хинолонам у золотистого стафилококка также неизвестны.

Большинство антибактериальных препаратов оказывает специфическое действие на структуры, расположенные внутри бактерий (рибосомы, ДНК и т.д.). В этой связи большое значение приобретают различные системы транспорта через мембрану и их нарушения.

Транспортные системы подразделяются на первичные и вторичные: первичные связаны с гидролизом АТФ или иного макроэргического компонента, что дает необходимую энергию для трансмембранного переноса; вторичные системы осуществляют перенос за счет электрохимического (как правило, протонного) градиента. Оба вида систем осуществляют перенос против градиента концентрации. Лекарственная устойчивость связана или с нарушением переноса антибиотиков через бактериальные мембраны, или с нарушением накопления антибиотиков внутри клеток из-за ускоренного выделения.

Вопрос о нарушении переноса антибиотиков в клетки недостаточно изучен, хотя имеются данные об ингибировании трансмембранного переноса олигопептидами.

Лекарственная устойчивость вследствие нарушения накопления описана для тетрациклинов: механизм пока недостаточно изучен, однако выявлен ТетА-протеин. Аналогичный механизм устойчивости был выявлен у стафилококков к этидию и акрифлавину - веществам, нарушающим репликацию ДНК. У пневмококков выявлена устойчивость к аминоптерину (метотрексату) как следствие мутации в гене, кодирующем АТФ-зависимую олигопептидпермеазу, что приводит к снижению концентрации метотрексата в клетках.

У стафилококков выявлена устойчивость к эритромицину, обусловленная плазмидным геном (внехромосомным), аналогичная устойчивость к тетрациклину.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 15 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ И ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 15.4 Основные принципы антибактериальной терапии - 15.4.3 Компонента “микроорганизм” - 15.4.3.2 Резистентность к антибиотикам

Резистентность к антибиотикам

В 1940 г. Abraham и Chain обнаружили у E.coli фермент, расщепляющий пенициллин. С тех пор описано довольно большое число энзимов, в том или ином месте разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллина и цефалоспоринов. Бета-лактамазы характеризуются различным молекулярным весом, электрическими свойствами, последовательностью расположения аминокислот, молекулярной структурой и посредничеством (mediation) хромосом и плазмид.

Продукция бета-лактамаз находится под контролем хромосомальных или плазмидных генов и их выработка может быть индуцирована антибиотиками или опосредована конституциональными факторами в росте и распределении бактериальной резистентности, с которыми плазмиды переносят генетический материал. То есть плазмид-ассоциированные энзимы относятся к основным факторам, определяющим бактериальную резистентность. Имеется целый ряд соединений, часть из которых нашли свое применение в клинической практике, которые подавляют продукцию бета-лактамаз (табл. 15.2).

Ингибиторы бета-лактамаз

Клавулановая кислота

Пенициллановые кислоты

сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты)

6 - хлорпенициллановая кислота

6- йодпенициллановая кислота

6 - бромпенициллановая кислота

6- ацетилпенициллановая кислота

При описании резистентности к антибиотикам принято выделять несколько видов резистентности бактерий, не обязательно связанных с гидролизом бета-лактамного кольца. В последние годы появился целый ряд бета-лактамазостабильных цефалоспоринов, а также антибиотиков с неклассическим строением ядра (карбапенемы, моноциклические бета-лактамы) или препараты других групп (аминогликозиды). Основными механизмами бактериальной резистентности являются: ригидность стенки бактерий, выработка бета-лактамаз и изменение (altered target) цели (мишени) для действия антибиотиков (табл. 15.2). Как видно из таблицы, различным бактериям свойствен свой механизм развития резистентности.

В последнее время до 90% резистентных штаммов бактерий, выделенных в клинике, способны к выработке бета-лактамаз, что и определяет их резистентность (табл. 15.3). Бета-лактамазы могут иметь различную локализацию, в том числе внеклеточную, или в силу электростатических сил ассоциироваться с мембраной бактерий (например, у стафилококков). Энзимы энтеробактерии в очень высокой концентрации находятся в периплазматическом пространстве, воздействуя на антибиотики, пенетрирующие мембрану клетки.

Большое значение придается уязвимости бета-лактамного кольца для бета-лактамаз, как это имеется у пенициллина и отдельных цефалоспоринов.

Общепринятая классификация Richmond и Sykes делит бета-лактамазы на 5 типов в зависимости от воздействия на антибиотики. К I классу относят ферменты, расщепляющие цефаллоспорины, ко II - пенициллины, к III и IV - различные антибиотики широкого спектра действия. К V типу относят энзимы, которые деградируют изоксазолилпенициллины. Бета-лактамазы, ассоциированные с хромосомами (I, II, V типы) расщепляют пенициллины, цефалоспорины, а плазмидассоциированные (III и IV) - пенициллины широкого спектра. Связь отдельных бактерий с продукцией бета-лактамаз представлена в табл. 15.4.

При респираторной инфекции встречается большее число штаммов, резистентность которых к антибиотикам обусловлена продукцией бета-лактамаз и другими механизмами; особенно часто антибиотикорезистентные штаммы выделяются при внутригоспитальных пневмониях и у больных с иммунодефицитными состояниями.

Различают два типа ингибиторов бета-лактамаз. К первой группе относят антибиотики, стабильные к действию ферментов. Такие антибиотики помимо антибактериальной активности обладают ингибиторными свойствами на бета-лактамазы, которые проявляются при высокой концентрации антибиотиков. К ним относят метициллин и изоксазолилпенициллины, моноциклические бета-лактамы типа карбапенема (тиенамицин). Вторую группу составляют ингибиторы бета-лактамаз, проявляющие в низких концентрациях ингибиторную активность, а в высоких обладающие антибактериальными свойствами. Примером может служить клавулановая кислота, галогенизированные пенициллановые кислоты, сульфон пенициллановой кислоты (сулбактам). Клавулановая кислота и сулбактам блокируют гидролиз пенициллина стафилококками.

Как указывалось выше, около 90 % стафилококков резистентны к пенициллину вследствие продукции пенициллиназы и 30-40% резистентны к метициллину, с меньшей частотой к клоксациллину, что объясняют изменением свойств пенициллинсвязывающего протеина (ПСП) и появлением нового деривата - ПСП-2, который имеет низкую аффинность к метициллину.

Чувствительность стафилококков к бета-лактамам представлена в табл.15.5. Резистентные к пенициллину штаммы (МПК 4 мкг/мл) сохраняют чувствительность к метициллину и цефуроксиму. Пенициллин - и метициллинрезистентные штаммы (MRSA) нечувствительны к цефуроксиму, а также к большинству других цефалоспоринов.

Включение в среду ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты повышает чувствительность пенициллинрезистентных стафилококков с 4 мкг/мл до 0,12 мкг/мл. Однако клавулановая кислота не влияет на чувствительность стафилококков, резистентных к пенициллину и метициллину, что связано, по-видимому, с аномалией ПСП.

Наряду с грамположительными бактериями антибиотикорезистентность, обусловленная выработкой бета-лактамаз, часто имеет место у грамотрицательных бактерий (табл. 15.6).

При изучении изолятов в Лондонском госпитале до 50% штаммов кишечной палочки и 100% клебсиеллы вырабатывали бета-лактамазы, что обусловило развитие резистентности к ампициллину. Добавление к среде, содержащей кишечную палочку, клавулановой кислоты приводило к торможению и гибели большинства бактерий. Сулбактам подавлял активность к разновидности бета-лактамаз SHV-1, вырабатываемой клебсиеллой. Кроме того, для клебсиеллы наряду с продукцией бета-лактамаз I и IV типа характерно нарушение проницаемости для антибиотиков и стимулированное ими изменение белка в мембране.

Серьезной проблемой является выработка бета-лактамаз H.influenzae, являющейся частой причиной бронхо-легочной инфекции, менингита и септицемий. От 15 до 20% штаммов гемофильной палочки, выделенных у больных менингитом и сепсисом, вырабатывают бета-лактамазы, а от 5 до 8% - некапсулированными видами. Увеличение резистентности H.influenzae к ампициллину, наблюдаемое в последние годы, обусловлено появлением аномальных ПСП. Возможно, резистентность к цефалоспоринам частично связана также с изменением свойств “мишени” для действия антибиотиков. Сулбактам, добавленный к ампициллинрезистентным штаммам H.influenzae, значительно повышает эффективность ампициллина против гемофильной палочки.

Очевидно, что антибактериальная эффективность может быть резко повышена при использовании ингибиторов бета-лактамаз.

Наиболее широко используют в качестве ингибиторов бета-лактамаз сулбактам и клавулановую кислоту, обладающие гидролитической активностью. Сулбактам блокирует II, III, IV, и V тип бета-лактамаз, а также хромосомальноопосредованный I тип цефалоспориназ. Аналогичными свойствами обладает клавулановая кислота. Различие между препаратами состоит в том, что в гораздо меньших концентрациях сулбактам блокирует образование хромосомальноопосредованных бета-лактамаз, а клавулановая кислота - плазмидассоциированных ферментов. Причем на ряд лактамаз сулбактам оказывает необратимое ингибиторное воздействие.

Значение для клиники продукции плазмидассоциированных бета-лактамаз, вырабатываемых бронхиальными патогенами, представлен в табл. 15.7.

Как видно из представленных данных, большое число бактерий, в том числе и бронхиальных патогенов, вырабатывают бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное кольцо пенициллинов, и что практически в трети случаев необходимо добавление к пенициллинам либо ингибиторов бета-лактамаз, либо использование других антибиотиков. В этой связи применение цефалоспоринов может быть ограничено вследствие нередко встречающейся продукции различного вида хромосомальных цефалоспориназ. Хромосомальные бета-лактамазы, разрушающие пенициллины широкого спектра, вырабатываются клебсиеллой, протеем, серрацией, цитробактер, ацинетобактер, псевдомонас, продуцирующих цефалоспориназы, что определяет их устойчивость к этой группе бета-лактамов, в том числе к новейшим препаратам (серрация, протей индолпозитивный, цитробактер).

Таким образом, значение бета-лактамаз в развитии резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам достаточно велико.

По-видимому, имеется и несколько иной механизм развития устойчивости к антибиотикам. Наше понимание продукции бета-лактамазы у энтеробактерий пока является неполным. У одних видов хромосомная бета-лактамаза индуцируется бета-лактамными антибиотиками, в то время как у других - нет. Основное различие у видов с индуцируемой и конституциональной бета-лактамазами - наличие дополнительного регуляторного гена, имеющегося у индуцируемых и отсутствующего у неиндуцируемых видов. Белок, кодируемый, регуляторным геном, воздействует на количество пептидогликана в клеточной стенке. Его активация вызывается аутоиндуктором, химическая природа которого еще не определена.

Инактивация бета-лактамных антибиотиков бета-лактамазой на молекулярном уровне представляется следующим образом. В бета-лактамазах есть устойчивые сочетания аминокислот. Эти группы аминокислот образуют полость, в которую бета-лактам входит таким образом, что серин в центре перерезает бета-лактамную связь.

Частое использование цефалоспоринов третьей генерации привело к увеличению количества бета-лактамаз, особенно часто их обнаруживают у клебсиеллы.

Хромосомальные бета-лактамазы, продуцирующиеся грамотрицательными бактериями, делят на 4 группы. К 1-й группе относят хромосомальные цефалоспориназы (1 класс ферментов по Richmond-Sykes), 2-я группа энзимов расщепляет цефалоспорины, в частности цефуроксим (цефуроксимазы), к 3-й относят бета-лактамазы широкого спектра активности, к 4-й группе - ферменты, вырабатываемые анаэробами.

Хромосомальные цефалоспориназы делятся на два подтипа. К первому относят бета-лактамазы, продуцируемые E. coli, Shigella, P.mirabilis; в присутствии бета-лактамных антибиотиков они не увеличивают выработку бета-лактамаз. В то же время P. aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. могут продуцировать большое количество ферментов в присутствии бета-лактамных антибиотиков (второй подтип).

Для инфекции, вызванной P. aeruginosae, выработка бета-лактамаз не является основным механизмом резистентности, т.е. лишь 4-5% устойчивых форм обусловлены продукцией плазмид- и хромосомальноассоциированных бета-лактамаз. В основном резистентность связана с нарушением проницаемости бактериальной стенки и аномальной структурой ПСП.

Хромосомальные цефуроксимазы – низкомолекулярные соединения, активны in vitro против цефуроксима и частично инактивируются клавулановой кислотой. Цефуроксимазы вырабатываются P. vulgaris, P. cepali, P.pseudomallei. Лабильные цефалоспорины первого поколения стимулируют продукцию этого вида бета-лактамаз. Возможна индукция цефуроксимаз и стабильными цефалоспоринами.

Клебсиеллы синтезируют хромосомально детерминированные бета-лактамазы IV класса, которые разрушают пенициллин, ампициллин, цефалоспорины первого поколения (бета-лактамазы широкого спектра), а также другие цефалоспорины.

Хромосомальные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий (Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) более интенсивно вырабатываются в присутствии ампициллина и цефокситина.

Однако их выработка и активность подавляются клавулановой кислотой и особенно сулбактамом.

Плазмидассоциированные бета-лактамазы, вырабатываемые грамотрицательными бактериями, в первую очередь кишечной палочкой и P. aeruginosae, определяют подавляющее число внутригоспитальных штаммов, резистентных к современным антибиотикам. Многочисленные ферменты бета-лактамаз инактивируют не только пенициллины, но и оральные цефалоспорины и препараты первого поколения, а также цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Такие ферменты, как PSE-2, OXA-3, гидролизуют и определяют низкую активность цефтриаксона и цефтазидима. Описана стабильность цефокситина, цефотетана и лактамоцефа к ферментам типа SHV-2 и CTX-1.

Фторхинолоны - антибактериальные препараты широкого спектра, применяемые в оральной терапии инфекционных заболеваний, в том числе бронхо-легочных. Эти препараты эффективны не только против грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, гемофильная палочка, псевдомонада ), но и против грамположительных бактерий (золотистый стафилококк). Антибактериальное действие хинолонов связано с ингибированием репликации бактериальной ДНК посредством воздействия на ДНК-гиразу. Устойчивость у бактерий к хинолонам связана с двумя причинами: изменениями в генах, приводящими к изменению структуры ДНК-гиразы - фермента, вызывающего репликацию бактериальной ДНК, или снижающими проникновение хинолонов через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. В обоих случаях это происходит вследствие мутации хромосомных генов. Хинолонрезистентные мутанты наиболее хорошо описаны у кишечной палочки. Мутации, связанные со структурными изменениями в ДНК-гиразе, обусловлены дезорганизацией в гир-А и гир-В-

генах, кодирующих функцию субъединиц гиразы А и В. Такой механизм описан для резистентных форм кишечной палочки к ципрофлоксацину (ципро А), налидиксовой кислоте (nal A, nal C, nal D) и офлоксацину (nor A и ofl A). Конкретный механизм нарушения взаимодействия хинолонов с ДНК-гиразой у резистентных штаммов неизвестен. Возможно, это связано с нарушением функции гиразы, катализирующей АТФ-зависимое введение в спираль бактериальной ДНК. Известны штаммы, у которых одновременно нарушена структура гиразы и перенос хинолонов через клеточную стенку.

Механизмы устойчивости к хинолонам у золотистого стафилококка также неизвестны.

Большинство антибактериальных препаратов оказывает специфическое действие на структуры, расположенные внутри бактерий (рибосомы, ДНК и т.д.). В этой связи большое значение приобретают различные системы транспорта через мембрану и их нарушения.

Транспортные системы подразделяются на первичные и вторичные: первичные связаны с гидролизом АТФ или иного макроэргического компонента, что дает необходимую энергию для трансмембранного переноса; вторичные системы осуществляют перенос за счет электрохимического (как правило, протонного) градиента. Оба вида систем осуществляют перенос против градиента концентрации. Лекарственная устойчивость связана или с нарушением переноса антибиотиков через бактериальные мембраны, или с нарушением накопления антибиотиков внутри клеток из-за ускоренного выделения.

Вопрос о нарушении переноса антибиотиков в клетки недостаточно изучен, хотя имеются данные об ингибировании трансмембранного переноса олигопептидами.

Лекарственная устойчивость вследствие нарушения накопления описана для тетрациклинов: механизм пока недостаточно изучен, однако выявлен ТетА-протеин. Аналогичный механизм устойчивости был выявлен у стафилококков к этидию и акрифлавину - веществам, нарушающим репликацию ДНК. У пневмококков выявлена устойчивость к аминоптерину (метотрексату) как следствие мутации в гене, кодирующем АТФ-зависимую олигопептидпермеазу, что приводит к снижению концентрации метотрексата в клетках.

У стафилококков выявлена устойчивость к эритромицину, обусловленная плазмидным геном (внехромосомным), аналогичная устойчивость к тетрациклину.

 
 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2016 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]