Ваш регион

Москва

&nbps;

ФЛАГ - программа достижимости целевых уровней артериального давления при лечении больных с артериальной гипертонией фозиноприлом

Ю. А. Карпов

РКНПК МЗ РФ

От имени исследователей программы ФЛАГ.

Анализ структуры общей смертности населения России в 1998 г. показал, что первое место в ней занимала смертность от ишемической болезни сердца (25,7%), второе - от цереброваскулярных заболеваний (21,4%), значительно опережая в этом отношении онкологичеcкую патологию (14,7%) (1). Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных факторов риска развития атеросклероза и одновременно важнейшей причиной мозгового инсульта и хронической цереброваскулярной недостаточности (2, 3). По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ в России чрезвычайно высока - практически у одного из трех взрослых уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст. В то же время число больных, не только получающих антигипертензивное лечение, но и эффективно контролирующих АД, крайне низко - около 6-7% (4). Результаты целого ряда крупных клинических исследований, в первую очередь - исследование НОТ (5), показали, что при должном контроле со стороны врача и использовании комбинированного лечения достижение целевого (необходимого) уровня снижения АД - во многих случаях вполне реальная задача.

Однако это возможно в условиях специально отобранных больных и организованных условиях. До последнего времени было неясно, насколько осуществима эта цель в условиях, максимально приближенных к повседневной амбулаторной практике в нашей стране.

В этой связи Научным обществом по изучению артериальной гипертонии была иницированна программа оценки практической достижимости целевых уровней АД в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ (1999 г.). Целью программы было исследование возможности контроля АД у большой группы больных АГ 1 и 2 степени повышения АД (мягкая и умеренная формы АГ) в амбулаторных условиях с помощью фозиноприла - современного антигипертензивного препарата из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Материал и методы.

Для достижения цели программы ФЛАГ были разработаны протокол исследования, индивидуальные регистрационные карты (ИРК) и форма письменного согласия, одобренные в центрах, участвующих в исследовании. Перед включением пациентов было получено их письменное информированное согласие на участие в программе.

В программу включались больные АГ 1 и 2 степени повышения АД (мягкая и умеренная формы АГ). Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140-179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90-109 мм рт. ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2-х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, требующая назначения бета-блокаторов или антагонистов кальция; наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия; гиперкалиемия, состояние после пересадки почки; первичный гиперальдостеронизм; стеноз устья аорты; наследственный отек Квинке; беременность; лактация; детский возраст; гиперчувствительность к фозиноприлу или другим ингибиторам АПФ.

В соответствии с Хельсинской декларацией пациенты имели право выйти из программы в любое время. Исключенным считался больной, преждевременно окончивший участие по причинам, связанным с исследованием, например, в связи с нежелательным явлением или неудовлетворительными результатами лечения. Пациент, прервавший участие по своему желанию, также рассматривался как исключенный.

Исследование было проспективное, не сравнительное, открытое с подбором дозы препарата. Работа проходила в 17 городах России, набор и наблюдение за больными осуществляли 376 врачей (список городов и регионов, количество участвующих исследователей и включенных больных см. в приложении).

Артериальное давление по методу Короткова измеряли в положении больного сидя, после 5 мин. отдыха, трижды с расчетом среднего значения, в утренние часы, через 24 часа после приема лекарственных препаратов. Во время каждого визита оценивалась переносимость лечения, собиралась информация о появлении новых симптомов со времени последнего визита; выдавались препараты. Лабораторные анализы и ЭКГ проводились при включении больного в исследование (для выявления противопоказаний к участию в исследовании). Основные сведения заносились в специально разработанную максимально простую ИРК больного, которые после завершения работы собирались и анализировались в одном центре.

Основные этапы исследования следующие: скрининг для подтверждения диагноза эссенциальной гипертонии; соответствие критериям включения и исключения; начало лечения фозиноприлом в дозе 10 мг/сут (1 табл. утром); клиническое обследование (АД, ЧСС) через 2 недели; увеличение дозы препарата до 20 мг/сут. (по 1 табл. утром и вечером), если САД не ниже 140 мм рт.ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование через 2 недели; добавление гидрохлортиазида в дозе 12,5 - 25 мг/сут. (0,5 - 1 табл. утром), если САД не ниже 140 мм рт. ст. и ДАД не ниже 90 мм рт. ст.; клиническое обследование не реже 1 раза в месяц; отмена препарата при непереносимости в любой момент. Общая продолжительность лечения и наблюдения 3 месяца; сроки включения - сентябрь - декабрь 1999 г..

В программе оценивались следующие показатели: 1. Процент больных, достигших нормализации АД по классификации ВОЗ/МОАГ; 2. Процент больных, достигших нормализации и снижения АД на каждом из трех терапевтических режимов; 3. Процент больных с положительным эффектом (нормализация АД или снижение АД на 10 мм рт. ст. и более); 4. Процент снижения АД в зависимости от исходной степени АГ; 5. Процент больных, отметивших побочные эффекты и частота отмены лечения из-за побочных реакций и неэффективности. Также проводилась оценка антигипертензивной эффективности терапии в зависимости от региона, возраста и пола больных.

После завершения программы у больных оценивалось качество жизни по шкале: самочувствие лучше, без изменений, хуже.

Обработка данных, контроль качества и статистический анализ. Собранные данные по каждому больному регистрировались исследователями в ИРК, предоставленных спонсором исследования. Исследователи отвечали за правильность заполнения всех разделов ИРК. Все исправления в ИРК датировались и подписывались исследователями. Обработка данных и их статистический анализ проводились научно-исследовательской организацией "ИннФарм".

Информация, содержащаяся в ИРК, вводилась в компьютер с использованием метода двойного ввода в систему статистического анализа SAS (SAS, версия 6.12). Все статистические тесты проводились для двухстороннего уровня статистической значимости 0,05.

Анализ эффективности проводился на популяции больных, которые завершили программу на визите 6, а безопасности - на популяции всех включенных больных (визит 2). Данные визита 2 были использованы в качестве исходной оценки для демографических показателей, анализа эффективности и безопасности. Необходимо отметить, что при статистический обработке полученных результатов, пропущенные данные не замещались, поэтому количество больных, реально включенных в тот или иной вид анализа, отличается от количества больных в сформированной популяции.

Была проведена описательная статистика параметров эффективности, а также представлены результаты сравнения подгрупп. Для сравнения качественных данных использовался критерий хи-квадрат. Для сранения количественных данных использовалась модель дисперсионного анализа (одно- и двухфакторная). При сравнении результатов лечения фозиноприлом по регионам множественный анализ не проводился.

Результаты

Планировалось включить в исследование 2000 больных (мужчин и женщин согласно критериям включения/исключения). Всего было собрано 3166 индивидуальных карт, из которых были статистически обработаны и проанализированы 2829 карт, составившие популяцию больных для оценки безопасности (визит 2). Данные визита 2 также использовались для анализа демографических характеристик. Популяцию для оценки эффективности лечения составили 2557 больных, завершивших исследование (визит 6).

Больные включались в 17 центрах (более детально см. приложение), разделенных на пять регионов: Москва и Санкт-Петербург - 1358 больных (53,1%); Северный регион - 357 больных (14,0%); Волжский регион - 360 (14,1%); Уральский регион - 281 (11,0%); Сибирь и Дальний Восток - 201 (17,9%).

Средний возраст включенных в программу составил 53,1 года (от 18 до 93 лет), младше 60 лет (включительно) - 73,3% и старше 60 лет - 26,7%. Женщины были старше мужчин (54,7 против 50,4 лет) и составили 64,7%.

У 472 (19%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного - 2 степень повышения АД, и у 78 (3%) больных - изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Несмотря на то, что больные с 3 степенью повышения АД (ДАД свыше 110 мм рт.ст.) не должны были включаться, при анализе данных эта группа составила 266 (10%) больных, решено было не исключать этих больных.

До включения в исследование 2308 из 2809 (81,6%) больных получали препараты для лечения АГ. Наиболее часто использовались препараты из группы ИАПФ - 52,6%, далее следовали бета-блокаторы - 37,1%, антагонисты кальция - 35,0%, препараты центрального действия - 26,5%, спазмолитики - 23,4%, блокаторы ангиотензиновых рецепторов - 1,8%, прочие - 39,6%.

Среди факторов риска наиболее часто встречался отягощенный семейный анамнез по АГ - у 40,2% (1136 из 2829) больных. Остальные факторы риска распределились следующим образом: общий холестерин свыше 250 мг%- 23,8%; курение - 18,1%; мужской пол старше 55 лет - 10,9%; женский пол старше 65 лет - 9,7%; сахарный диабет - 6%.

Из числа органных поражений, осложняющих течение АГ, наиболее часто были отмечены: гипертрофия миокарда левого желудочка у 62,4% больных; сужение артерий сетчатки у 52,2%; атеросклеротическое поражение периферических артерий у 10,4%; протеинурия у 2,7% и незначительное повышение уровня креатинина у 1,2%.

Стенокардия была зарегистрирована у 17,4% больных, инфаркт миокарда в прошлом перенесли 4%. Транзиторные ишемические атаки были отмечены у 5,2%, еще 2,5% больных перенесли ишемический (2,3%) или геморрагический (0,2%) инсульт.

Безопасность лечения. В целом нежелательные явления были отмечены всего у 236 из 2829 больных, или в 8,3% случаев, причем практически с одинаковой частотой у больных, принимавших 10 мг (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). Они встречались несколько чаще при использовании комбинации гидрохлортиазида 12,5 - 25 мг с фозиноприлом 10 мг (11,6%) и с фозиноприлом 20 мг (9,4%). Из-за побочных реакций и неэффективности лечение было отменено у 5,2% больных.

Частота отмены лечения не зависела от возраста больных (5,0% у лиц младше 60 лет и 5,

5% - старше 60 лет), как и развитие нежелательных явлений (8,0% и 9,4%, соответственно).

Эффективность лечения. У 62,1% больных после 3-месячного лечения (визит 6) наблюдалось целевое снижение АД (по критериям ВОЗ/МОАГ систолическое АД менее 140 мм рт. ст., а уровень диастолического АД - менее 90 мм рт.ст.). В целом, положительный эффект от лечения (нормализация АД или его снижение на 10 мм рт.ст. и более от исходного уровня) был достигнут у 88,8% больных.

К моменту завершения программы 1111 больных (43,4%) продолжили прием фозиноприла в начальной дозе 10 мг. Эту же дозу фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 - 25 мг получали 521 больной или 20,4%. Доза ингибитора АПФ была увеличена до 20 мг/сутки у 197 больных (7,7%), а еще у 728 больных (28,5%) потребовалось присоединение к ней диуретика. Распределение больных на различных терапевтических режимах представлено в таблице.

Таблица. Режим лечения при завершении программы и степень тяжести АГ.

Характеристики Режим лечения
  Фоз. 10 мг Фоз. 10 мг + ГХТ Фоз. 20 мг Фоз. 20 мг + ГХТ
Степень тяжести АГ  
1 ст. 323 (29%) 75 (14%) 20 (10%) 54 (7%)
2 ст. 690 (62%) 368 (71%) 134 (68%) 549 (75%)
3 ст. 55 (5%) 64 (12%) 37 (19%) 110 (15%)
ИСАГ 43 (4%) 41 (3%) 6 (3%) 15 (2%)
САД исх., мм рт ст 158,1 163,9 165,4 168,5
ДАД исх., мм рт ст 96,7 99,2 99,4 101,3

Фоз. - фозиноприл; ГХТ - гидрохлортиазид; ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертония.

Видно, что исходный уровень АД (как систолического, так и диастолического) был выше в группах больных, которым потребовалось увеличение дозы фозиноприла и/или присоединение диуретика. Так, из 472 больных с 1 степенью повышения АД на монотерапии 10 мг фозиноприла оставались в конце исследования 323 больных или 68,4%. В то же время у 211 больных (79,3%) из 266 с 3 степенью повышения АД (тяжелая форма АГ) потребовалось титрование дозы или комбинация с диуретиком.

На фоне лечения фозиноприлом в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком отмечалось достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД (рис. 2 и 3). В среднем систолическое АД снизилось со 162,8 до 134,3 мм рт. ст. (на 28,7 мм рт. ст. или на 17,4%), а диастолическое - с 98,7 до 82,5 мм рт. ст. (на 16,2 мм рт.ст.или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт. ст. или на 4%), в тоже время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт. ст.)

Между регионами не было выявлено статистически достоверного различия по числу больных, достигших целевого уровня АД (р=0,256) с колебаниями от 66,7% в Северном регионе до 57,2% больных в Сибирском регионе. Положительный эффект от лечения был зарегистрирован у 92,2% больных включенных в Москве и только у 71,6% больных Сибирского региона (р=0,001). В каждом из регионов снижение систолического и диастолического АД было статистически достоверным. Однако, проведенный анализ выявил статистически достоверные различия между регионами в уровне снижения АД. Достигнутый уровень АД оказался выше у больных Сибирского региона.

Снижение АД до целевого уровня отмечалось у 1220 из 1874 больных (65,1%) до 60 лет и у 367 из 683 больных (53,7%) более старшего возраста (р=0,001). Однако, при оценке положительного эффекта от лечения в целом (нормализация АД или снижение на 10 мм рт.ст. и более) достоверных различий между группами не выявлено (р=0,404).

Фозиноприл показал одинаковую эффективность как у мужчин, так и у женщин.

Оценка качества жизни. При завершении программы оценивалось качество жизни пациентов. Большиство больных - 1891 из 2829 (66,8%) отмечали улучшение на фоне лечения. Только в 0,9% случаев состояние было охарактеризовано как ухудшение.

Обсуждение

Данные, полученные в крупномасштабных исследованиях, в наибольшей степени соответствуют требованиям медицины, основанной на доказательствах. До последнего времени в нашей стране не проводились общенациональные исследования по оценке лекарственной терапии у больных АГ. Между тем, эта проблема, в связи с большой распространенностью заболевания и зачастую неадекватным лечением, имеет не только общемедицинское, но и огромное социальное значение.

Особенностью программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии), самого крупного многоцентрового исследования в России по вопросам лечения АГ, является широкое участие врачей амбулаторной практики в различных регионах страны. Ведение больных в соответствии с разработанным протоколом позволило получить важную информацию об эффективности лечения АГ в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике.

Единственным систематическим нарушением критериев включения и исключения больных стало включение большой группы больных с 3 ст. повышения АД (диастолическое АД ? 110 мм рт. ст.), которое было выявлено только во время обработки карт. На совещании главных исследователей было принято решение о проведении анализа результатов лечения и в этой группе больных.

Выбор ИАПФ фозиноприла в качестве основного препарата в программе ФЛАГ был связан с несколькими обстоятельствами. В последние годы препараты этой группы все более часто используются в клинической практике, являясь обязательным условием правильного лечения больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (6). Недавно представленные результаты мета-анализа (7) показали, что ИАПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами, но и в такой же степени, как диуретики и бета-блокаторы, уменьшают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ. Важные дополнительные характеристики ИАПФ - хорошая переносимость и, что особенно важно, отличные органопротективные свойства (уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, предупреждение и замедление прогрессирования почечной недостаточности) (8), а также недавно подтвержденные в клиническом исследовании антиатеросклеротические эффекты (9). Принципиально важными являются представленные недавно результаты исследования PROGRESS, где на фоне 4-хлетнего приема ИАПФ периндоприла значительно уменьшилась частота сердечно-сосудистых осложнений у лиц, ранее перенесших мозговой инсульт (10).

Новым представителем последней (3-й) генерации ИАПФ является фозиноприл. Особенностью препарата является наличие в химической формуле фосфинильной кислоты. К преимуществам фозиноприла относится сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно-кишечный тракт, поэтому при почечной или печеночной недостаточности не требуется дополнительная коррекция дозы (11). Фозиноприлат - активный метаболит препарата - обладает высокой липофильностью, что способствует высокой тканевой активности и влиянию на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. И, наконец, при применении фозиноприла отмечается низкая частота побочных эффектов, в частности, кашля (11).

Комбинация ИАПФ и диуретика в значительной степени усиливает гипотензивной ответ, поэтому такое сочетание рекомендуется и часто применяется в клинической практике (2). При недостаточном снижении АД у больных,участвующих в программе ФЛАГ, к фозиноприлу 10 - 20 мг присоединялся тиазидовый диуретик гидрохлортиазид в дозе 12,5 - 25 мг (по усмотрению лечащего врача).

Положительным эффектом лечения считали либо нормализацию АД (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и менее и систолического АД до140 мм рт. ст. и менее), либо снижение исходного уровня АД на 10 мм рт. ст. и более. В исследовании ФЛАГ целевое снижение АД на фоне монотерапии фозиноприлом или в комбинации с диуретиком было достигнуто у 62,1% больных, а положительный эффект был получен у 88,8% больных. Эти данные свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности фозиноприла, т.к. у 78% включенных в исследование больных была 2 и 3 степени повышения АД (умеренная и тяжелая формы АГ), и у 62,4% больных имелась гипертрофия миокарда левого желудочка.

Артериальное давление на фоне лечения в среднем снизилось со 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт.ст. (систолическое на 17,4% , а диастолическое - на 16,2% ). Таким образом, примененная схема антигипертензивного лечения в исследовании ФЛАГ сопровождалась снижением средних показателей АД до целевого уровня, соответствующего международным (ВОЗ/МОАГ) и национальным (ДАГ-1) (12) рекомендациям и идентичному оптимальному АД по данным исследования НОТ (5).

Сравнение этих данных с результатами других крупных исследований по лечению больных с АГ затруднено, т.к. использовались разные критерии включения, был различный исходный уровень АД, возрастной и половой состав. Однако, принципиально важно, что в программе ФЛАГ в ходе 3-хмесячного лечения с помощью монотерапии фозиноприлом 10 - 20 мг или в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 - 25 мг у 88,8% больных удалось либо нормализировать АД, либо снизить более чем на 10 мм рт. ст.

Анализ показал, что монотерапия фозиноприлом или его комбинация с диуретиком была одинаково эффективна как у молодых, так и у пожилых больных (старше 60 лет). Этот результат представляется важным, поскольку нередко высказывается мнение о меньшей гипотензивной эффективности ИАПФ у лиц пожилого возраста. Препарат в равной степени снижал АД у мужчин и женщин.

Следует особенно отметить хорошую переносимость лечения. Об этом свидетельствует низкая частота всех нежелательных явлений - всего в 8,3% случаев. Больные в одинаковой степени хорошо переносили как 10 мг, так и 20 мг фозиноприла. Отмена лечения из-за побочных явлений или из-за неэффективности составила только 5,2%. Вновь необходимо отметить хорошую переносимость фозиноприла больными пожилого возраста, у которых процент отмены лечения и нежелательных явлений не отличался от зафиксированных у лиц моложе 60 лет. К сожалению, по условиям протокола не проводился конкретный анализ нежелательных явлений, в частности, таких, как характерный для ИАПФ сухой кашель. Также не оценивались повторно лабораторные показатели, что могло привести к некоторому увеличению частоты отрицательных результатов. Исследование ФЛАГ еще раз подтвердило хорошую переносимость и безопасность фозиноприла, отмеченную в других исследованиях (11).

В последние годы были получены четкие доказательства благоприятного влияния ИАПФ на прогноз больных АГ (12,

15). Результаты опубликованного недавно крупнейшего мета-анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration (7) свидетельствуют, что ИАПФ привели к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС - на 20% и всех сердечно-сосудистых осложнений - на 21%. Сравнение ИАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) с другими классами антигипертензивных средств показало, что ингибиторы ренин-ангиотензивной системы в такой же степени, как диуретики и бета-блокаторы (для них доказательства эффективности были получены ранее), уменьшают риск развития сердечно- сосудистых и цереброваскулярных осложнений при лечении больных с АГ, однако лучше переносятся и особенно показаны при сочетании АГ с сахарным диабетом (13, 14). В крупномасштабном исследовании STOP-2 (сравнение "старых" и "новых" антигипертензивных средств у пожилых больных) при назначении ИАПФ (эналаприл, лизиноприл) были получены близкие результаты, за исключением большей частоты развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения в группе получавших антагонисты кальция (15). Эти данные указывают на то, что ИАПФ будут играть все большую роль в лечении больных АГ.

Заключение

При адекватном наблюдении и лечении в амбулаторных условиях у большинства (62,1%) больных АГ с 1-3 степенью повышения АД (мягкая, умеренная и тяжелая форма АГ) может быть достигнута нормализация АД в соответствии с критериями ВОЗ/МОАГ (1999 г.). Фозиноприл в виде монотерапии, а также в сочетании с гидрохлортиазидом, позволяет эффективно контролировать АД у 88,8% таких больных (в среднем АД снизилось со 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт. ст.). Данный режим терапии отличался хорошей переносимостью и высокой безопасностью (побочные явления у 8,3% больных с отменой препаратов в 5,2% случаев). Результаты программы ФЛАГ позволяют рекомендовать данную схему лечения многим больным с АГ.

Исследователи программы ФЛАГ выражают благодарность фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb за предоставленный препарат моноприл (фозиноприл).

Региональные координаторы программы ФЛАГ

Барт Борис Яковлевич (г. Москва)
Кобалава Жанна Давидовна (г. Москва)
Глезер Мария Генриховна (г. Москва)
Ивлева Алла Яковлевна (г. Москва)
Стрюк Раиса Ивановна (г. Москва)
Куннова Людмила Михайловна (г. Москва)
Рабинович Евгений Александрович (г. Москва)
Комиссаренко Ирина Арсеньевна (г. Москва)
Остроумова Ольга Дмитриевна (г. Москва)
Либов Игорь Аркадьевич (г. Москва)
Бондаренко Борис Борисович (г. C.-Петербург)
Хирманов Владимир Николаевич (г. C.-Петербург)
Нужный Владимир Павлович (г. Сыктывкар)
Недогода Сергей Владимирович (г. Волгоград)
Таенкова Ольга Николаевна (г. Хабаровск)
Банщиков Геннадий Трофимович (г. Вологда)
Фомин Игорь Владимирович (г. Н. Новгород)
Мезенцева Наталья Георгиевна (г. Новосибирск)
Шабалин Алексей Васильевич (г. Новосибирск)
Карпов Ростислав Сергеевич (г. Томск)
Туев Александ Васильевич (г. Пермь)
Блинова Римма Ахияровна (г. Пермь)
Смоленская Ольга Георгиевна (г. Екатеринбург)
Меньшикова Лариса Васильевна (г. Иркутск)
Волкова Эмилия Григорьевна (г. Челябинск)
Корнев Юрий Алексеевич (г. Мурманск)
Крюков Николай Николаевич (г. Самара)
Латфуллин Ильдус Анварович (г. Казань)
Мартюшов Сергей Иванович (г. Архангельск)

Литература.

  1. Смертность населения Российской Федерации. 1998 г. (статистические материалы). Москва, Минздрав РФ, 1999.
  2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. Москва, 1999, 139 стр.
  3. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и соавт. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта. Инсульт 2001;1:41-5.
  4. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;2:4-9.
  5. Hansson L.. et al. for the HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62.
  6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. 2000, Медиа Медика, 266 стр.
  7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews trials. Lancet 2000;356:1955-64.
  8. The GISEN Group. Randomised placebo controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:1857-63.
  9. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
  10. Chalmers J. Principal results of PROGRESS. Hot Line. 11 European meeting on hypertension, Milan, June 16.
  11. Wagstaff AJ, Davies R, McTavish D. Fosinopril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension. Drugs 1996;51(5):777-91.
  12. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин. фармакол. тер. 2000;9(3):5-31.
  13. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L et al. Effects of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: CAPPP randomised trial. Lancet 1999;353:611-6.
  14. Tatti P, Pahor M, Buington RP et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomised Trial (FASET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597-603.
  15. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the STOP Hypertension - 2 study. Lancet 1999;354:1751-6.
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2017 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]