Ваш регион

Москва

&nbps;
 
Страницы: 1 2 3 4
 

История создания лидокаина

Столяренко П.Ю.
История создания лидокаина: Научно-биографическое издание.
- Самара; СамГМУ, 2001. - 36 с.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Что мы знаем о лидокаине? Это первый местный анестетик амидного ряда, синтезированный Нильсом Лофгреном в 1943 г. В настоящее время это один из наиболее эффективных местно-анестезирующих препаратов, применяемых во всем мире, «золотой стандарт», основной препарат для аппликационной анестезии, противоаритмическое средство...

При написании монографии по истории обезболивания в стоматологии мы столкнулись с проблемой отсутствия более полной информации в отечественной литературе по истории создания лидокаина и относительно ученых, внесших вклад в решение одной из важнейших проблем медицины. Надеемся, что данная работа в какой-то степени восполнит существующий пробел в информации.

В издании использованы материалы и некоторые иллюстрации из монографии K.Lindqvist, S.Sundling (1993), информация фирмы «AstraZeneca АВ», любезно предоставленные ее менеджером господином Ригмором Перссоном. (Воспроизведено с разрешения). Выражаю глубокую благодарность и признательность также В.А. Чупахину - за помощь в переводе и коммуникации.

Естественно, избежать ошибок невозможно, поэтому буду чрезвычайно признателен за все сделанные замечания, которые будут учтены в ходе дальнейшей работы.

Автор

ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТЕНИЙ

Все началось с интереса немецкого химика Ганса ван Улера (Hans von Euler) к химическим субстанциям в природе (рис.1).

Рис.1. Ганс Карл Симон фон ЭЙлер (ван Улер) - немецко-шведский биохимик (1873-1964). Выдающаяся личность: лауреат Нобелевской премии (1929 г.), Большого креста Федеральной службы ФРГ (1959 г.). Почетный академик 7 университетов мира. В годы Первой мировой войны служил военным летчиком в немецкой армии, в течение последних лет войны командовал эскадрильей бомбардировщиков. Занимался биохимическими исследованиями различных природных продуктов

В 1896 г. Сванте Аррениус (Svante Arrhenius), корифей шведской химии, уговорил его приехать в Стокгольм для работы личным ассистентом (рис.2). Ван Улеру было в это время 23 года. В фокусе его научных интересов были энзимы, витамины и химические секреты генов. Книга Улера «Химия растений» (I907-I908) стала классической, а также источником вдохновения для знакомых химиков, которые позднее стали пионерами новых дисциплин в биохимии. Он получил Нобелевскую премию по химии в 1929 г. вместе с сэром Артуром Гарденом (Аrthur Harden) из Лондона за исследования дрожжей и брожения. Премия была присуждена за алкогольное брожение - «брожение сахаров и активность энзимов в этом процессе».

Рис.2. Сванте Аррениус (1859 - 1927) В историю мировой науки шведский физико-химик вошел как классик естествознания. Автор теории электролитической диссоциации. Лауреат Нобелевской премии 1903 г.

К началу XX столетия многие ученые уже считали, что производство химических веществ зависит от генов. Ван Улер полагал, что химия энзимов может повысить знания биологии и генетики. Он хотел исследовать, как гены и энзимы химически взаимосвязаны, и записать фактический процесс передачи наследственной информации с точки зрения химии. Вместе с Нильсоном Элле (Nilsson Ehle) он заинтересовался, почему отдельные виды ячменя были так устойчивы к определенным вредителям. В 1932 г. профессор Герман Нильсон-Элле (Herman Nilsson-Ehle) в университете Люнда предложил ван Улеру ячмень, который подвергся мутации, сделавшей его неспособным производить хлорофилл. Исследования мутировавшего ячменя имели расширенный характер. Ван Улер разделил работу между несколькими группами своих коллег и студентов, Харри Хелстром (Harry Hellstrцm) взял спектрометрические исследования спиртовых экстрактов из листьев ячменя. С помощью ультрафиолетовой спектрометрии он нашел составляющую, сходную с индолом. Пристальное изучение позволило обнаружить в 1933 г., что это соединение может быть представлено формулой С11Н14N2. Это оказался ядовитый алкалоид, содержащийся только в растениях с недостатком хлорофилла. Ван Улер окрестил его «грамином» в честь названия семейства растений Gramine. Основой этих исследований стала идея, что токсин может служить как сельскохозяйственный пестицид. Несколько других изолированных исследований было посвящено изучению грамина. Выводы из старых историй о верблюдах в Средней Азии, которые отказывались есть конкретные виды трав, проверяли в России академик А.П. Орехов и С.С. Норкина, взявшиеся за исследования различных трав. Из Аrundo donax или гигантского камыша, который может вырасти до 7-метровой высоты, и ствол которого используется для изготовления флейт и трубок оргбна, а также других деревянных инструментов, они смогли выделить алкалоид донаксин с молекулярной формулой, как у индола, найденного ван Улером и Хелстромом - С11Н14N2. Он был идентичен грамину.

Ван Улер после этого серьезно заинтересовался точной молекулярной структурой грамина, подтверждением которой должен был стать синтез его в лаборатории. Существующая формула могла быть представлена по меньшей мере двумя различными изомерами. Выбор изомера для синтеза был поддержан профессором, чьи доказательства стали решающими. С точки зрения химии выбор был неудачным, что очень расстроило ван Улера. Он изменил свое мнение, когда попытался его синтезировать. В это время появляется следующая важная личность в истории создания лидокаина - Холгер Эрдман (Holger Erdtman).

ХОЛГЕР ЭРДМАН - ХИМИК ОТ ПРИРОДЫ

Рис. 3. Профессор Холгер Эрдман. При дегустации синтезируемых веществ обнаружил эффект местного обезболивания, что в дальнейшем побудило к поиску новых анестетиков

Химиком Холгер Эрдман (рис. 3) стал с детских лет. В 15-летнем возрасте он принял участие в исследовании окаменелого поселения, которое было найдено в торфяной трясине. Больше всего его интересовала кислая жидкая и черная почва торфянников, что было достаточно странно.

Его увлекали химические процессы в природе, а после прочтения книги ван Улера «Химия растений» был захвачен химией окончательно и бесповоротно. Эрдман начал учиться химии под руководством ван Улера в институте Общей и Органической химии Стокгольмского университета и в 1926 г. получил степень, которая имела явный уклон к естественным наукам - ботанике, химии, общей зоологии. Увлечение юности Эрдмана по изучению перегноя торфяных болот было все еще сильным и приобретенные им новые знания позволили углубиться дальше в его химию. Но все-же на время ему пришлось отказаться от этой темы, так как ван Улер дал задание написать завершающие тезисы по ренину - важному биохимическому ферменту. В процессе работы Эрдман сделал открытие, которое по сей день имеет важное значение в понимании метаболизма в почках и жизненной роли ионов кальция и магния в активации ренина и других ферментов. Во времена Эрдмана,

несомненно, недооценивали роль кальция в активации ферментов и только через много лет было проведено детальное исследование этого механизма. Эта работа привела к получению Нобелевской премии по физиологии и медицине биохимиками Э. Фишером и Э. Дж. Кребсом в 1992 г. Ушло почти 60 лет на то, чтобы описать, как происходит процесс включения и выключения реакций в клетках организма. Открытие Эрдмана в 1928 г. было опубликовано и использовалось несколькими химиками в 30-е и 40-е годы, хотя его собственные интересы заключались в исследовании лесов и болот.

В 1934 г. Холгер Эрдман защитил докторскую диссертацию, которая была посвящена получению из фенолов кислоты чернозёма. В процессе теоретического обоснования он был настолько современным, что использовал электронную теорию, с которой познакомился вo время учебы в Англии. Согласно этой теории, распределение электронов в молекулах влияет на физиологические свойства и реактивность веществ. Это было новое направление, которое не нашло понимания его противников и экзаменационной комиссии. В результате Эрдман не получил высоких оценок, хотя он, вероятно, их заслужил. Профессор Брор Холмберг (Вror Holmberg) решил, что Эрдман обманул ожидания в своей аналитической работе, так как выполнял ее не один. Однако в Англии он не мог сделать ее в одиночку. Блестящая диссертация была загублена, и будущее Эрдмана как исследователя стало сомнительным, низкая оценка его труда не давала возможности стать преподавателем и начать собственные исследования. Однако Ганс ван Улер получил вполне достаточное финансирование за Нобелевскую премию и всемирную репутацию, что позволило ему нанять доктора Холгера Эрдмана помощником преподавателя в свой Научно-исследовательский институт Органической химии для исследования структуры грамина.

СИНТЕЗ ГРАМИНА

Эрдман начал работу по синтезу, но получил не грамин. Из двух возможных структурных формул была выбрана неправильная. Он потерпел неудачу! Прежде чем он нашел время, чтобы сделать попытку синтеза другого состава с такой же молекулярной формулой (т.е. другого изомера), Теодор Виланд (Theodor Wieland) и Чи Ю Хсинг (Chi Yi Hsing) в Германии сумели синтезировать это вещество. Оно было идентично грамину. Эта неудача Эрдмана и ван Улера была превращена в успех. В отличие от грамина, произведенный Эрдманом изограмин имел удивительное свойство вызывать онемение языка и губ, которое Эрдман заметил при его дегустации. Он мог бы быть удовлетворенным этим и не продолжать дальнейших исследований; в конце концов, изограмин был токсичен, а процесс его получения сложен - он никогда не смог бы стать конкурентоспособным обезболивающим средством.

Позже, в 1971 г. в письме коллеге профессору Бо Холмстедту (Во Ноlmstedt), Эрдман указал на теоретическую возможность аналогичных свойств в промежуточных веществах, образующихся в процессе синтеза, которые он продолжал пробовать на вкус тем же способом, что и раньше. «Идея была настолько идиотическая, что я проверял позже и не нашел никого, кто предложил бы что-нибудь подобное этому», - писал Эрдман. «Главная вещь, тем не менее, состояла в том, что эта поверхностная идея заставила меня пробовать вещество на вкус - с результатом, знакомым каждому - эффектом онемения. Анилины такого типа технически очень легко делать. Я полагал, что нашел кое-что важное и это пахнет деньгами! Я сделал множество аналогов, и все из них давали эффект онемения. Я послал эту новость в фирму «Astra». На встречу со мной было прислано несколько химиков. Они проявили небольшой интерес, однако посоветовали мне связаться с Ульфом ван Улером (Ulf von Euler), что я и сделал. Самым обнадеживающим был тот факт, что вещество было «также хорошо», как новокаин. Нильс Лофгрен тогда предложил мне свою помощь, чтобы делать подобные вещества. Было ясно, что необходим полный и систематический поиск в этой области. Из-за небольшого интереса,

показанного «Астрой» и «потребностью в публикациях», результаты (в довольно ужасно составленной статье) были опубликованы в шведском журнале «Svensk Kemisk Tidskrift» (1937, vol.48, p.163). Это была «рука судьбы», что мы не имели в шкафу лаборатории 2, 6-dimethylaniline [2,6-xylidine]. Если бы он был, мы конечно же синтезировали бы «Ксилокаин» и опубликовали бы все свойства этого вещества! Ганс ван Улер потерял к этой проблеме интерес, когда обнаружил, что даже измененный ячмень, содержащий грамин, может быть атакован червями нематоды - и я был «временно уволен».

Рис. 4. Здание Стокгольмского политехнического института на улице Kungstensgatan, 45. Построено в 1904 г. Было научным центром. В нем находились факультеты химии, физики, математики, ботаники и геологии, а также юридический и истории искусства. Здесь, в небольшой лаборатории в подвальном помещении без окон, был синтезирован лидокаин

Это - версия развития событий Холгера Эрдмана, написанная только через 35 лет. Она, вероятно, несколько окрашена досадой, что Лофгрен стал человеком, который «пожинал награды» за то, что он (Эрдман) «сеял». В сущности, по этому поводу сказать нечего.

Здесь появляется Нильс Лофгрен. Это было его первое знакомство с синтезом местных анестетиков, работа, которая увлекла его на всю оставшуюся жизнь.

Лофгрен в 1933 г. поступил на химический факультет Стокгольмского политехнического института и к 1935 г. был уже соавтором (с Hellstrom и von Euleг) статьи, в которой описывалось выделение алкалоида грамина из мутантных видов ячменя. Будучи студентом, он стал помощником лектора в Институте биохимии, а в следующем году - ассистентом преподавателя в химической лаборатории, руководимой ван Улером. Она занимала тот же этаж, что и Институт органической химии, на улице Kungstensgatan, 45. Лофгрен познакомился с Эрдманом. Работа по синтезу его заинтересовала, и он предложил помощь Эрдману. Так как они оба были сильно заинтересованы связью между молекулярной структурой и физиологическим эффектом, а Лофгрен был молодым и талантливым химиком, Эрдман с благодарностью принял это предложение. Фармацевтическая компания «Аstrа» для работы выделила «небольшую сумму». Это дало возможность заплатить за реактивы и биохимические испытания - возможно несколько сотен крон в месяц, на срок меньше года. Как рассказывал очевидец событий Бенгт Линдберг (Bengt Lindberg), теперь профессор химии, Эрдман добился того, что «Pharmacia» предоставила маленький грант на исследования, так как он знал директора компании. Прохладное отношение со стороны «Astra» было, возможно, вследствие того, что компания не думала о возможности найти замену новокаину.

Рис. 5. Ульф ван Улер (1905-1983) был первым медицинским исследователем, который испытывал новый местный анестетик, произведенный в лаборатории его отца Ганса ван Улера Эрдманом и Лофгреном в 30-е годы. Физиолог Ульф ван Улер открыл норадреналин и простагландины, получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1970 г.

Когда синтезировались различные вещества, они подвергались предварительному испытанию в лаборатории, которое заключалось в дегустации или трении о язык. Все из них, казалось, давали эффект онемения, и наиболее многообещающие были посланы в «Astra» на дальнейшие испытания. Для этой задачи компания наняла Ульфа ван Улера, сына Ганса ван Улера, в качестве медицинского консультанта (рис. 5). Он работал физиологом в Каролинском институте. Из 16 синтезированных составов 10,

как предполагалось, были особенно интересны. Ульф ван Улер сконцентрировал внимание на них и проверял их действие на глазах подопытных кроликов. Капая различные растворы на роговицу, он определял силу их местно-обезболивающего эффекта. Она измерялась раздражением роговицы волосками различной толщины, которая была необходима, чтобы заставить кролика моргнуть. Несколько из исследованных составов давали сильный эффект, но когда Ульф ван Улер сравнил их с новокаином, который в те годы оставался лучшим местным анестетиком, оказалось, что ни один из них не был способен с ним конкурировать.

Эрдман и Лофгрен опубликовали результаты исследований в «Svensk Кemisk Tidskrift (1937, vol.49 - а не 48, как упомянуто Эрдманом в его письме Холмстедту). Это была важная статья для обоих химиков. Написана на немецком, языке химии того времени: Ьber eine neue Gruppe von Lokalanasthetisch wirksamen Verbindungen (О новой группе соединений, обладающих местно-анестезирующим действием) - рис. 6.

Рис. 6. Наиболее важная публикация Эрдмана и Лофгрена, в которой авторы подвели итог синтеза и анализа 16 новых местно-обезболивающих веществ. Одно было очень похоже на лидокаин, но не изучено достаточно глубоко

После проведенных исследований Холгер Эрдман считал, что дальнейший синтез бесперспективен. Компания «Astra» не нашла нового вещества, способного конкурировать с анестетиками, которые уже были на рынке, и прекратила свою скромную финансовую поддержку. Ганс ван Улер потерял интерес, как только было обнаружено, что грамин неэффективен против вредителей сельскохозяйственных растений; кроме того, он не хотел лично финансировать исследования местных анестетиков, так как эта проблема была далека от той, которой традиционно занимался институт. С тех пор Эрдман использовался Гансом ван Улером для исследований в частном порядке. Чтобы зарабатывать на жизнь он вынужден был найти другую работу. В это время он сделал последнюю попытку получить дополнительное финансирование от «Astra». Приехав без предварительной договоренности в штаб-квартиру компании в Sodertalje, он обратился к Арвиду Альроту (Arvid Ahlroth), менеджеру «по растениям», с которым познакомился на встрече химиков в Стокгольме. Альрот договорился с президентом «Astra» Бёрье Габриельсоном (Borje Gabrielsson) о встрече с Эрдманом один на один. В результате - небольшое финансирование Эрдману было предоставлено.

Холгер Эрдман был вынужден оставить отдел химии, говоря позже, что сделал он это без сожаления, поскольку интеллектуальный климат не был столь хорош, как это могло бы быть. Как сторонник Социал-Демократической партии, он, вероятно, имел в виду сильное пронемецкое настроение Ганса ван Улера и его реакционное отношение к жизни. Сам Эрдман был убежденным англофилом и не любил ван Улера. Лофгрен, напротив, был склонен к социализму. В то время его взгляды также отличались от взглядов ван Улера. Он был чрезвычайно радикальным и позже даже стал членом комитета Стокгольмского Радикального Студенческого Клуба. Возможно, что Эрдман хотел помешать Лофгрену продолжать работу и убеждал его, что ничего больше не получится из синтеза, который они выполнили вместе. Он написал в письме, датированном 1971 г., следующее: «Я был очень расстроен узнав, что Лофгрен продолжал нашу работу с амидами, так как у меня было устойчивое намерение продолжить исследование, когда я получу профессорство Хомпана (Во Holmstedt). Я сказал об этом Лофгрену «за бокалом виноградного вина». При использовании тех же средств коммуникации он сообщил мне, что я не понимал, что аминокислый анилид то вещество, на котором стоит концентрироваться (!). Лофгрен в конечном счете получил лицензированную степень и был «добр» достаточно, чтобы послать мне письмо со словами «с благодарностью за идею».

 
 
Страницы: 1 2 3 4
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2021 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]