Ваш регион

Москва

&nbps;
 
Страницы: 1 2
 

Ингибиторы АПФ в эпоху доказательной кардиологии

http://www.medicusamicus.com/С. Р. Гиляревский
Кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО, Москва

Создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и внедрение их в клиническую практику считается одним из знаменательных событий в истории кардиологии [1].

Поиск в базе данных Medline по ключевому словосочетанию «ACE inhibitors», т. е. «ингибиторы АПФ», выявляет более 33 тыс. статей. Самая ранняя из них датируется 1972 г. Почти в 30 % статей упоминается каптоприл. Почему же этот препарат занимает такое место среди ингибиторов АПФ? Только ли потому, что он был первым препаратом этого класса, который широко стал применяться в клинической практике? В представленном обзоре и будет предпринята попытка ответить на этот вопрос.

Действительно, рассматривая эволюцию подходов к применению препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые относятся к другим классам, видна отчетливая тенденция в смене поколений препаратов. На смену коротко действующим антагонистам кальция пришли длительно действующие препараты. При выборе b-блокатора для лечения разных ССЗ и их осложнений также стараются отдавать предпочтение более современным препаратам, для которых доказана способность изменять прогноз. Даже среди лекарственных средств, относящихся к классу блокаторов рецепторов ангиотензина II (АТ II), который появился относительно недавно, индивидуальная эффективность препаратов становится достаточно очевидной. В то же время в современных клинических рекомендациях по лечению ССЗ и их осложнений приводится 10 ингибиторов АПФ, включая и каптоприл [2, 3]. Это отражает существующее мнение об отсутствии доказанных различий в эффективности применения разных препаратов этого класса, или о «класс-эффекте» ингибиторов АПФ. Следует отметить, что в последнее время возросла роль ингибиторов АПФ как препаратов первого ряда для лечения ССЗ и их осложнений.

Изменения в тактике применения гипотензивных препаратов

В значительной степени отношение к роли ингибиторов АПФ, прежде всего при лечении артериальной гипертонии (АГ), было обусловлено результатами ASCOT–BPLA [4], на основании которых был сделан вывод о том, что использование тактики гипотензивной терапии, основанной на применении дигидропиридинового антагониста кальция в сочетании с ингибитором АПФ, по сравнению с тактикой, основанной на применении атенолола в сочетании с тиазидным диуретиком, приводит к статистически значимому уменьшению частоты развития тяжёлых осложнений ССЗ.

Кроме того, данные, полученные в ходе выполнения исследования CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) [5], тоже способствовали изменению представления об эффективности использования b-блокаторов в качестве гипотензивных средств первого ряда.

Результаты исследования CAFE [5], включавшего 2199 участников основного исследования ASCOT, свидетельствовали о том, что гипотензивные препараты могут существенно различаться по влиянию на давление в грудном отделе аорты и гемодинамику, несмотря на одинаковое влияние на артериальное давление (АД) в плечевой артерии. Кроме того, оказалось, что именно давление в грудном отделе аорты может определять развитие неблагоприятных клинических исходов, а разницей в уровне этого давления можно объяснить различие в частоте развития неблагоприятных исходов при использовании двух режимов гипотензивной терапии в исследовании ASCOT. Данные, полученные в ходе выполнения исследования ASCOT–BPLA, ещё раз подчеркнули необходимость рационального применения комбинированной антигипертензивной терапии.

«Первая жизнь каптоприла»: доказательства эффективности применения каптоприла по сравнению с плацебо или со стандартной терапией

Доказательства эффективности приёма каптоприла у больных с сердечной недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка

Впервые возможность изменения прогноза за счет применения каптоприла была доказана в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) [6]. В него были включены 2231 больной, у которого через 3–16 суток после инфаркта миокарда (ИМ) фракция выброса левого желудочка была 40 % и менее, но отсутствовали клинические проявления сердечной недостаточности (СН) или ишемии миокарда. Больные были рандомизированно распределены в группы приёма каптоприла (n = 1115) или плацебо (n = 1116); продолжительность наблюдения достигала 42 месяцев. Приём каптоприла начинали с дозы 12,5 мг 3 раза в сутки, затем дозу увеличивали до 25 мг 3 раза в сутки до момента выписки. В последующем при хорошей переносимости дозу повышали до 50 мг 3 раза в сутки. Приём каптоприла по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению относительного риска (СОР) смерти от любой причины на 19 % при 95 % ДИ от 3 до 32 % (p = 0,019), а также СОР смерти от осложнений ССЗ на 21 % (95 % ДИ от 5 до 35 %; p = 0,014); СОР развития тяжёлой СН – на 37 % (при 95 % ДИ от 20 до 50 %; p = 0,001); СОР развития СН, при которой требовалась госпитализация, – на 22 % (при 95 % ДИ от 4 до 37 %; p = 0,019) и СОР развития повторного ИМ – на 25 % (при 95 % ДИ от 5 до 40 %; p = 0,015). Таким образом, впервые было показано, что применение каптоприла позволяет снизить смертность больных с дисфункцией левого желудочка после ИМ.

Следует отметить, что в исследовании SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Prevention [7] применение эналаприла по сравнению с плацебо у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ 35 % и менее) не приводило к статистически значимому снижению риска смерти от любой причины (СОР = 8 % при 95 % ДИ от –8 до 21 %; p = 0,30). В отличие от каптоприла в исследовании SAVE, приём эналаприла в исследовании SOLVD Prevention не приводил и к статистически значимому снижению риска смерти от осложнений ССЗ (СОР = 12 % при 95 % ДИ от –3 до 26 %; p = 0,12).

Эффективность применения каптоприла при остром инфаркте миокарда

В течение многих лет считалось, что при ИМ гипотония, обусловленная применением лекарственных средств, будет приводить к снижению коронарного кровотока и ухудшению клинических исходов [1]. Опубликованные в 1992 г. результаты исследования CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II) [8] в целом подтверждали такие теоретические предположения. В этом исследовании сравнивали эффективность применения эналаприла по сравнению с плацебо у больных с острым ИМ. В группе вмешательства в течение первых 24 часов после развития симптомов ИМ в/в вводили эналаприлат с последующим переходом на приём эналаприла. В группе вмешательства по сравнению с группой контроля статистически значимо чаще в ранние сроки лечения развивалась артериальная гипотония, которую определяли по уровню систолического АД ниже 90 мм рт. ст. или диастолического АД ниже 50 мм рт. ст. (у 12 и 3 %; p < 0,001). На этом фоне в группе приёма эналаприла по сравнению с плацебо отмечалась тенденция к увеличению смертности (ОР = 1,10 при 95 % ДИ от 0,93 до 1,29). В связи с этим исследование было прекращено раньше предполагаемого срока.

В исследовании ISIS-4 (International Study of Infarct Survival 4) [9] изучали эффективность применения каптоприла по сравнению с плацебо при остром ИМ. Больные начинали приём исследуемых препаратов в течение первых 24 часов после развития симптомов ИМ.

Через 5 недель терапии ОР смерти в группе применения каптоприла по сравнению с группой плацебо статистически значимо снижался на 7 %, (7,19 и 7,69 % соответственно; p = 0,02). Причём наиболее выраженный эффект от применения каптоприла отмечался у больных с высоким риском развития неблагоприятных клинических исходов (ранее перенесённый ИМ, подъём сегмента ST, а также дисфункция левого желудочка).

Результаты исследования CCS (Chinese Cardiac study) [10] также свидетельствовали о сходной эффективности применения каптоприла у больных с острым ИМ. В целом в это исследование были включены 14 962 больных, госпитализированных в течение 36 часов (в среднем через 16,6 ± 10,2 часа) после развития симптомов предполагаемого ИМ, у которых не было явных противопоказаний к применению ингибиторов АПФ (в частности, стойкой гипотонии или гиповолемии, возникшей за счет длительного применения диуретиков). Больных рандомизированно распределяли в группы каптоприла или плацебо в течение 4 недель. Больные начинали приём каптоприла по 6,25 мг, затем через два часа каптоприл применяли по 12,5 мг, а после этого – по 12,5 мг 3 раза в сутки. Применение каптоприла по сравнению с плацебо приводило к статистически незначимому снижению смертности в течение 4 недель (9,12 и 9,74 % соответственно; p = 0,20), однако частота развития СН при использовании каптоприла по сравнению с плацебо снижалась статистически значимо (17,0 и 18,7 % соответственно; p = 0,01). Отмечено также статистически значимое снижение и комбинированного показателя общей смертности и частоты развития СН (21,5 и 23,1 % соответственно; p = 0,02). Следует отметить, что в подгруппе больных с передней локализацией ИМ применение каптоприла по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению смертности (8,6 и 10,2 % соответственно; p = 0,02).

В небольшом исследовании применение каптоприла по 75 мг/сут и эналаприла по 15 мг/сут у больных с острым ИМ в течение трёх месяцев одинаково положительно влияло на функцию левого желудочка и показатели его ремоделирования [11]. В другом исследовании не удавалось выявить и статистически значимых различий между применением каптоприла и делаприла на функцию ЛЖ и гемодинамические показатели больных с острым ИМ [12].

Доказательство эффективности применения каптоприла при лечении артериальной гипертонии

В исследование CAPPP (CAPtopril Prevention Project) [13], проспективное рандомизированное открытое, с применением слепого метода при оценке клинических исходов, были включены 10 985 больных 25–66 лет с уровнем диастолического АД не менее 100 мм рт. ст. Больные были рандомизированно распределены в группы приёма каптоприла или стандартной терапии (β-блокаторы и/или тиазидные диуретики). Продолжительность наблюдения достигала 6,1 года. Начальная доза каптоприла была 50 мг/сут, при необходимости она могла быть увеличена до 100 мг, в дальнейшем к терапии можно было добавлять диуретик. В группе стандартного лечения использовали оптимальные дозы b-блокаторов и диуретиков; допускалось их сочетанное применение.

Следует отметить, что исходный уровень АД в группе приёма каптоприла был статистически значимо выше, чем в группе стандартной терапии как у больных, которые раньше не применяли гипотензивную терапию (166,6/103,6 и 163,3/101,2 мм рт. ст.; p < 0,0001 в обоих случаях), так и у больных, у которых такая терапия применялась (157,4/96,2 и 156,2/95,4 мм рт. ст.; p = 0,025 для систолического АД и p = 0,001 для диастолического АД). Кроме того, уровень АД в ходе выполнения исследования в среднем был на 2 мм рт. ст. выше в группе каптоприла по сравнению с группой стандартной терапии. Несмотря на такое различие между группами в уровнях как исходного,

так и достигнутого за счет терапии, группы каптоприла и стандартной терапии статистически значимо не различались по основному комбинированному показателю частоты развития смертельного и несмертельного ИМ, инсульта, а также смертности от других осложнений ССЗ (ОР = 1,05 при 0,90 до 1,22; p = 0,52). Несмотря на указанные различия в уровне АД, применение каптоприла по сравнению со стандартной терапией сопровождалось тенденцией к снижению смертности от осложнений ССЗ (ОР = 0,77 при 95 % от 0,57 до 1,04; p = 0,092), хотя риск развития смертельного и несмертельного инсульта был выше при использовании каптоприла (ОР = 1,25 при 95 % ДИ от 1,01 до 1,55; p = 0,044).

Следует отметить, что эффекты применения каптоприла были достигнуты при начальном использовании препарата один раз в сутки у 48 % больных. В ходе выполнения исследования во многих случаях чередовали приём каптоприла один или два раза в сутки.
Одним из дополнительных оснований для использования ингибиторов АПФ при лечении АГ у больных сахарным диабетом (СД) может быть доказанная способность препаратов этого класса уменьшать выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ. Результаты исследования, включавшего 51 больного с ранее нелеченой АГ, свидетельствуют о статистически более выраженном влиянии приёма каптоприла по сравнению с метопрололом на выраженность гипертрофии ЛЖ [14]. На фоне одинакового снижения уровня АД приём каптоприла через 12 месяцев приводил к более статистически значимому уменьшению индекса массы миокарда левого желудочка (на 13 и 6 % соответственно; p < 0,01).

Эффективность применения каптоприла при лечении артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом

На фоне представленных выше результатов исследования CAPPP в целом, поистине сенсационными оказались данные, полученные в ходе выполнения анализа в подгруппе больных с СД [15]. Из 10 985 больных, включённых в исследование CAPPP, только у 572 (4,9 %) исходно был СД. Соответственно при анализе в подгруппе больных СД статистическая мощность была меньше, чем при анализе данных в целом обо всех участниках. Тем не менее в подгруппе больных с СД в группе каптоприла по сравнению с группой стандартной терапии отмечалось статистически значимое снижение на 41 % риска развития таких неблагоприятных клинических исходов, включённых в основной комбинированный показатель, как смертельный и несмертельный ИМ и инсульт, а также смерть от других осложнений ССЗ (ОР = 0,59; p = 0,018). Причём риск развития ИМ в группе каптоприла статистически значимо снижался на 64 % (ОР = 0,34; p = 0,002). Кроме того, приём каптоприла приводил и к статистически значимому снижению общей смертности (ОР = 0,54; p = 0,034). Следует отметить, что такое явное преимущество применения каптоприла по сравнению с b-блокаторами и/или тиазидными диуретиками выявлялось, несмотря на более выраженный гипотензивный эффект стандартной терапии. Несмотря на практически одинаковый исходный уровень АД в группе каптоприла и стандартной терапии (163,6/97,1 и 163,3/97,3 мм рт. ст. соответственно), в целом в ходе проведения исследования уровень АД в группе каптоприла был выше, чем в группе стандартной терапии (155,5/89,0 и 153,5/88,0 мм рт. ст.; p = 0,091 и p = 0,040 соответственно для сравнений между группами в уровне систолического и диастолического АД). Несмотря на это, эффективность применения каптоприла при СД оказалась намного выше по сравнению со стандартной терапией. Учитывая, что в целом это происходило в отсутствие достижения желаемого уровня АД, можно считать, что именно снижение активности ренин-ангиотензиновой системы, независимо от гипотензивного действия, обуславливало такую высокую эффективность применения каптоприла при СД. Кроме того, становится очевидной необходимость более раннего начала сочетанного приёма ингибиторов АПФ с другими препаратами для достижения желаемых уровней АД у больных СД.

Действительно, добиться достижения желаемого уровня АД значительно труднее у больных с АГ и СД. Результаты одного из обсервационных исследований свидетельствуют о том, что только 11 % больных с СД 2 типа достигают желаемого уровня АД ниже 130/80 мм рт. ст. [16]. У больных с СД лечение АГ в большинстве случаев рекомендуют начинать с комбинированной терапии. В последних стандартах по лечению больных СД Американской ассоциации диабетологов, которые были опубликованы в 2006 г., указано, что все больные СД при наличии у них АГ должны применять терапию, включающую ингибитор АПФ или блокатор рецепторов АТ II. Причём при необходимости достижения желаемого уровня АД целесообразно к терапии добавлять тиазидный диуретик [17], так что применение КПФД, содержащего ингибитор АПФ и тиазидный диуретик, в частности и известный во всём мире препарат Капозид, в таких случаях представляется наиболее обоснованным.

Следует отметить, что даже при начальной эффективности применения диуретиков их гипотензивное действие со временем может снижаться, поскольку мочегонные средства активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и/или симпатическую нервную систему. Повышенная активность этих систем может эффективно подавляться путём добавления к терапии ингибиторов АПФ [21]. Механизм усиления гипотензивного действия тиазидного диуретика за счет добавления к терапии ингибитора АПФ, таким образом, связано с тем, что диуретики повышают активность РААС за счет уменьшения объёма плазмы, а ингибиторы АПФ уменьшают активность РААС [21]. По крайней мере такое объяснение представляется наиболее обоснованным при использовании гидрохлортиазида (ГДХЗ) по 25 мг/сут и более.

Эффективность применения каптоприла для уменьшения выраженности микроальбуминурии

Одним из дополнительных оснований для использования каптоприла при лечении АГ у больных СД может быть его доказанная способность уменьшать выраженность микроальбуминурии (МАУ) у больных СД 2 типа. Результаты недавно выполненного обсервационного исследования [18], включавшего данные о 436 больных СД 2 типа, свидетельствуют о том, что наличие МАУ даже в отсутствие клинических признаков ИБС сопровождается таким же риском развития осложнений ИБС, как и наличие ИБС в отсутствие МАУ. По данным многофакторного анализа, ОР развития осложнений ИБС у больных с МАУ в отсутствие ИБС и при наличии ИБС в отсутствие МАУ достигал 2,8 и 2,7 по сравнению с пациентами, у которых СД не сопровождался ни проявлениями ИБС, ни МАУ. Таким образом, МАУ следует считать таким же значимым фактором риска развития осложнений ИБС, как и наличие уже установленного диагноза ИБС.

Эффективность применения каптоприла у больных с МАУ изучалась в нескольких клинических исследованиях. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании оценивали эффективность применения каптоприла (по 100 мг/сут) в сочетании с тиазидным диуретиком по сравнению с отсутствием терапии у 44 больных с СД 1 типа и МАУ (30–300 мг/сут), у которых был нормальный уровень АД [19]. Продолжительность наблюдения достигала 8 лет. Развитие диабетической нефропатии определяли при появлении стойкой альбуминурии выше 300 мг/сут. Применение каптоприла в сочетании с тиазидным диуретиком приводило к снижению на 76 % ОР развития диабетической нефропатии (ОР = 0,24 при 95 % ДИ от 0,06 до 1,00).

Эффективность применения каптоприла при МАУ у больных с СД 1 типа, имеющих нормальный уровень АД, была подтверждена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 92 больных [20]. Приём каптоприла по 50 мг/сут по сравнению с плацебо в течение двух лет приводил к статистически значимому снижению риска развития явной протеинурии (p = 0,03 для лог-рангового критерия).

 
 
Страницы: 1 2
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2019 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]