Ваш регион

Москва

&nbps;
 
Страницы: 1 2 3
 

Факторы роста и их рецепторы при раке предстательной железы

BJU, volume 89, number3, february 2002,230-240

Growth factors and teir receptors in prostate cancer
G.O. Hellawell and S.F. Brewster
Departament of Urology, The Churchill Hospital, Oxford, UK

www.uro.ru

Введение

         Рак предстательной железы нарастающими темпами становится самым распространённым злокачественным новообразованием среди населения развитых стран. В Европе это заболевание является второй по степени распространённости причиной смерти мужчин, страдающих каким-либо онкологическим заболеванием (1). В отсутствие скрининг программ и программ по раннему выявлению рака предстательной железы у многих мужчин заболевание принимает неизлечимую метастатическую форму. Гормональная терапия является самым эффективным способом лечения нелокализованной формы рака, но оно позволяет контролировать заболевание только на ограниченном промежутке времени, поскольку неизбежно развивается андрогенная независимость (2). При лечении некоторых пациентов химиотерапия вызывает кратковременный эффект и поэтому возникает острая необходимость разрабатывать новые стратегии лечения. Для этого нужно понимать, как клетки поражённой раком предстательной железы становятся нечувствительными к андрогенам - обретают андрогенную независимость. Идёт накопление данных, подтверждающих участие факторов роста в развитии и прогрессировании рака предстательной железы.

        Было обнаружено, что несколько онкогенных продуктов, способствующих разрастанию опухоли, гомологичных факторам роста, рецепторам факторов роста или молекулам в проводящих импульсы путях этих рецепторов. Несколько семейств факторов роста участвуют в росте клеток здоровой и поражённой раком предстательной железы (3-32).

Факторы роста в здоровой и в пораженной раком предстательной железе.

Фактор роста

Природа клетки Локализация (target sites) Функция в здоровой предстательной железе Функция в поражённой раком предстательной железе Примечание

 

IGF I Стромальная IGF1R - на поверхности эпителиальных клеток, изолированный и деградированный посредством IGF2R Паракринное воздействие на IGF1R и эпителиальные клетки, что стимулирует рост и видоизменение Аутокринный митогенный путь с эпителиальной экспрессией IGFI, уровни IGFI повышены в поражённой раком предстательной железе Уровни контролируются связующими протеинами – расщепление IGFBP3 посредством PSA может усилить метастатический рост клеток
EGF Эпителиальная (люминальная поверхность) EGFR - на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток Регуляция роста Повышенная EGF эпителиальная экспрессия усиливает инвазию и метастазирование Анти-EGFR антитело подавляет рост опухолевых клеток
TGFa Стромальная EGFR - на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток Паракринное воздействие на эпителиальный EGFR, что регулирует рост Повышенная TGFa экспрессия и аутокринная эпителиальная выработка Секреция EGF и TGFa контролируется андрогенами
TGFb Стромальная и гладкая мышца TbRI и TbRII на поверхности эпителиальных клеток Стимулирует апоптоз, противостоит воздействиям EGF и TGFa на эпителиальные клетки, усиливает рост стромальных клеток через bFGF Повышенная TGFb экспрессия инвазии и метастатического распространения рака Уровни контролируются TbRIII, потеря TbRI и TbRII стимулирует рост опухолевых клеток
bFGF Преимущественно стромальные (небольшое количество эпителиальных) bFGF рецептор на стромальных клетках в здоровой , также присутствует на эпителиальных клетках поражённой раком предстательной железе Стромальная аутокринная регуляция роста Эпителиальная аутокринная выработка, что усиливает метастазирование через выработку экстраклеточной матрицы и развитие кровеносных сосудов KGF рецептор вызывает реакцию на аутокринную выработку bFGF в поражённой раком предстательной железе
KGF Стромальные и эпителиальные FGFR2 рецептор на эпителиальных клетках Паракринный нейромедиатор андрогенного действия Эпителиальная аутокринная выработка Аутокринная экспрессия сопутствует прогрессированию до андрогенной независимости
PDGF Из стромы и эпителия в карциноме PDGFa рецептор на эпителиальных клетках в поражённой раком предстательной железе Низкая экспрессия в клетках здоровой предстательной железы Повышенная экспрессия PDGFА и PDGFa рецепторов в поражённой раком предстательной железе Большее количество PDGFА в опухолях низкой дифференцировки, чем в опухолях высокой дифференцировки
VEGF Эпителиальная Поверхность эндотелиальных клеток Функция неопределена, существуют различные данные по этому вопросу Повышенная экспрессия VEGF в поражённой раком предстательной железе Метастатическое распространение опухоли подавляется использованием анти-VEGF антител

         IGF семейство, EGF, TGF-a, семейство факторов роста фибробластов (FGF), эндотелиальные факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, PDGF, и сосудистый эндотелиальный фактор роста, VEGF) являются главными стимулирующими регуляторами пролиферации клеток предстательной железы. TGF-b семейство представляет главную группу факторов, подавляющих рост клеток. Факторы роста оказывают аутокринное и паракринное воздействие на стромальные и эпителиальные клетки, а также они взаимодействуют с другими факторами и связующими белками, чтобы контролировать рост клеток предстательной железы (рисунок 1) (33).

Факторы роста и их рецепторы, принимающие участие в развитии нормальной предстательной железы

Исследовательские модели

        Имеющиеся сегодня сведения о роли факторов роста в развитии клеток предстательной железы были получены из исследований человеческой ткани, а также из исследовательских моделей, авторы которых попытались имитировать рост простатических клеток в модели клеточных линий (in vitro) и в модели на грызунах (in vivo). В результате измерения факторов роста и их рецепторов в человеческой ткани предстательной железы были получены противоречивые результаты. Гистологическая гетерогенность человеческого рака предстательной железы означает, что попытки соотнести уровни факторов роста со стадией заболевания следует интерпретировать с осторожностью.

Клеточные линии

       Клетки рака предстательной железы обычно медленно растут, что затрудняет разработку новых клеточных линий на основе материала первоначальной биопсии (34). Таким образом, авторы многих исследований используют общепринятые клеточные линии человеческого рака предстательной железы, такие как PC-3 (35), DU-145 (36) и LNCaP (37). Эти клеточные линии были получены на основе метастатических тканей. LNCaP является андрогеннозависимой клеточной линией и имеет один андрогенный рецептор, тогда как у PC-3 и DU-145 нет андрогенных рецепторов и нет андрогенной зависимости. Данные клеточные линии адаптировались к росту в модели клеточных линий (in vitro), и они все плохо отличаются от нескольких морфологических характеристик железистого рака. Пытаясь доказать, что использование общепринятых клеточных линий клинически ограничено, авторы нескольких последних исследований использовали кратковременную культуру первоначальных клеток рака предстательной железы (38). Клеточные линии являются ценными моделями для исследования влияния факторов роста, но при узком спектре клеточных линий результаты подобного исследования могут оказаться нехарактерными для опухолей предстательной железы в целом.

Модели на животных

        Хороших моделей на животных для изучения рака предстательной железы недостаточно, особенно не хватает моделей, которые имитируют все стадии болезни. Ксенографтные модели (человеческая ткань трансплантируется реципиенту с иммунодефицитом), в которых используются либо клеточные линии, либо трансплантируемые опухоли, полезны, но они по существу обходят раннее развитие опухоли, поскольку опухоль трансплантируется на поздней стадии рака. PC-82 и PC-EW являются андрогеннозависимыми ксенографтными линиями рака предстательной железы. Они полезны для изучения регуляции андрогенных рецепторов (39). Прогрессирование CWR22 ксенографтной линии до андрогенной независимости in vivo делает эту модель полезной для изучения прогрессирования человеческого рака предстательной железы (40). Существуют многочисленные модели на грызунах для рака предстательной железы. Самой известной является Dunning R-3327 модель простатической аденокарциномы на крысах, опухоль, полученная из Copenhagen крысиной предстательной железы (41). Из этой клеточной модели были развиты вторичные клеточные линии, имитирующие болезнь с андрогенной зависимостью, без андрогенной зависимости и метастатическую форму заболевания. Недавно была разработана трансгенная мышиная модель, которая направляет экспрессию SV40 раннего гена (Tag) в эпителий предстательной железы (42). Из-за изменчивого поведения рака предстательной железы будет всегда трудно добиться точного соответствия заболевания в моделях на животных тому, как оно развивается у человека. Имеющиеся сегодня модели далеки от того, как рак развивается у человека, но благодаря им возможно исследование последовательных этапов развития рака предстательной железы у человека.

Инсулиноподобные факторы роста (IGFs)

       IGF ось состоит из лигандов (IGF-I и IGF-II), рецепторов (IGF-1R и IGF-2R), по крайней мере из шести связующих протеинов (IGFBP-1-6) и протеазов связующих протеинов (рисунок 2).



IGF-I и IGF-II являются полипептидами, которые разделяют функциональную гомологию с инсулином (функционально соответствуют инсулину) и состоят из 70 и 67 аминокислот, соответственно (43). Они вырабатываются локально во многих тканях, где они оказывают паракринное и аутокринное воздействия, причём у человека печень является главным органом их выработки. IGF-I оказывает своё воздействие посредством IGF-1R (44). Активизирующие воздействия IGF-1R включают трансформацию, адгезию, подвижность и защиту от апоптоза (45). IGF-2R не выполняет функцию трансдукции импульсов, но этот рецептор изолирует IGF-II и, таким образом, препятствует его митогенной активности (46).

        Стромальные клетки, вероятно, являются главным источником инсулиноподобных факторов роста in vivo. Они усиливают рост эпителиальных клеток посредством паракринного эффекта. Выработка инсулиноподобных факторов роста эпителиальными клетками предстательной железы является одним из изменений, происходящих одновременно с развитием железистого рака (47). IGF-1R экспрессируется в эпителиальных клетках, выращенных из нормальной предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ткани поражённого раком органа (3, 4, 48). Изучение клеточных линий рака предстательной железы у человека показало, что уровни IGF-1R выше в андрогеннозависимых клетках, чем в клетках, которые нечувствительны к андрогенам (4). Снижение IGF-1R при помощи пептидных аналогов подавляло рост клеточных линий рака предстательной железы (49).

       Важность инсулиноподобных факторов роста в биологии рака предстательной железы была выдвинута на первый план в последних исследованиях, авторы которых связывали высокие уровни плазмы IGF-I со значительно большим риском развития рака предстательной железы (5, 50). Сообщения относительно уровней IGF-1R в ткани предстательной железы человека очень противоречивы, и в то время как некоторые учёные обнаружили повышение регуляции рецепторных уровней, более распространено мнение о снижении уровней в злокачественных тканях in vivo (53, 54).

        Нормальные и злокачественные эпителиальные клетки предстательной железы вырабатывают связующие протеины инсулиноподобных факторов роста (IGFBPs), которые могут модулировать митогенную активность инсулиноподобных факторов роста (55). IGFBP-3 связывает >90% циркулирующих инсулиноподобных факторов роста, и в целом ў1% инсулиноподобных факторов роста циркулируют в свободной форме (56). Была показано, что чрезмерная экспрессия подавляющего IGFBP-4 препятствует началу образования/формирования опухоли предстательной железы (57). Хорошо охарактеризованный сывороточный ген-маркёр рака предстательной железы, PSA, является протеазом для IGFBP-3 (7). PSA расщепляет главный сывороточный IGFBP-3, сокращая аффинность IGFBP-3 для связывания инсулиноподобных факторов роста и создавая благоприятные условия для взаимодействия IGF-1 с IGFR-1. Клетки рака предстательной железы также выделяют катепсин D и плазминогенный активатор класса урокиназ, которые ведут себя так же, как и протеазы связующих протеинов (BP) (58, 59). Это увеличивает биоактивность инсулиноподобных факторов роста в местах выработки IGFBP и, возможно, объясняет склонность к костным метастазам при прогрессировании рака предстательной железы.

Эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста a (TGF- a)

        EGF оказывает своё воздействие через разделённый рецептор с TGF-a (60); EGF и TGF-a сходны по структуре и, таким образом, они подобны друг другу способностью связывать и регулировать ЕGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста) (61). Здоровая предстательная железа включает огромное количество EGF, вырабатываемого эпителиальными клетками (62). Первоначальным тканевым культурам нормальных человеческих эпителиальных клеток EGF требуется как средство для нормального роста (63). Учёные, проводившие иммуногистохимические исследования, главным образом определяли стромальные клетки нормальной ткани предстательной железы как место выработки TGF-a. Избирательность реакции эпителиальных клеток на паракринный стромальный TGF-a и на не аутокринный EGF привели к предположению, что ЕGFR расположено на базолатеральной поверхности клеток, при этом прочные соединения эпителиальных клеток не позволяют люминальному ЕGF достичь рецепторов (9).

        Экспрессия ЕGF в предстательной железе контролируется андрогенами. В моделях на грызунах в результате кастрации уровни ЕGF снижаются, а уровни ЕGFR увеличиваются (16); противоположные последствия кастрации наблюдаются при повторном введении тестостерона (64). При проведении кастрации понижаются уровни ЕGF и увеличиваются уровни TGF-b, в результате чего происходит инволюция предстательной железы. Таким образом, противоположное действие этих двух пептидных факторов роста полностью регулирует рост здоровой предстательной железы (64, 65).

 
 
Страницы: 1 2 3
 
 
 

Комментарии

Tapier  2007.02.28 19:56

Очень интересная статья! но хотелось бы почитать про исследование в области связанной с PDGF.

Смотреть все комментарии - 1

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2020 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]