Ваш регион

Москва

&nbps;
 
Страницы: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
 

Хроническая почечная недостаточность, ч. 2

Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии у больных с ХПН не вызывает сомнений, однако основное значение в ее развитии принадлежит дефициту эндогенного эритропоэтина (ЭРП).

Предположение о гуморальной регуляции кроветворения еще в 1906 г. высказали профессор Парижского университета P.Carnot и его помощница C.Deflandre, а гипотетическое вещество, находящееся в крови кроликов с анемией, способное вызывать ретикулоцитоз у интактных животных, было названо ими гемопоэтином. В 1954 г. L.Jacobson и соавт., экспериментируя на крысах, установили, что у животных, перенесших двустороннюю нефрэктомию, способность продуцировать стимулятор кроветворения эритропоэтин, отсутствует. Тем самым было доказано, что почки являются основным местом выработки эритропоэтина.

В чистом виде эндогенный ЭРП был выделен в 1977 г. из мочи больных апластической анемией T.Miyake и соавт., которым пришлось переработать 2550 л мочи, чтобы получить 10 мг вещества. Часть препарата была израсходована для малоуспешного лечения в течение 1 нед 100 больных анемией, а анализ оставшегося количества позволил расшифровать строение гормона, что в последующем сыграло решающую роль в разработке рчЭРП, являющегося основным средством лечения анемии у больных ХПН.

Уремии свойствен абсолютный и относительный дефицит эндогенного ЭРП. Титр эндогенного ЭРП у больных ХПН не только значительно ниже, чем у здоровых, но и у больных с такой же тяжестью анемии другой этиологии постгеморрагической, апластической, сидероахрестической.

Заканчивая краткое обсуждение патогенетических механизмов анемии у больных ХПН, следует отметить, что, хотя основной ее причиной является относительный дефицит ЭРП, другие факторы, частично поддающиеся и не поддающиеся коррекции, заметно влияют на кроветворение. Например, любая замещающая функцию почек терапия, за исключением успешной трансплантации почки, оставляет больных в состоянии субуремии и не способна нормализовать срок жизни эритроцитов, как и полностью избавить больных от перегрузки алюминием.

В то же время адекватный гемодиализ уменьшает в сыворотке содержание "уремических" токсинов, включая возможные ингибиторы эритропоэза, и положительно влияет на продукцию эритроцитов. Так, D.Lindholm и соавт. в 1969 г. установили, что интенсивный гемодиализ уменьшает анемию, а по данным мультицентрового исследования в Европе [Geerlings W. et al., 1993], сокращение диализного времени с 15 до 12 ч в неделю снижает средний уровень гемоглобина с 95 до 85 г/л.

Положительный эффект оказывает уменьшение оккультных и ятрогенных кровопотерь. Например, A.Linton и R.Lindsay (1977) обследовали 2 группы больных на гемодиализе с гематокритом < 15 % и > 24 % и выявили с помощью меченых 51Сг эритроцитов у первых повышенную потерю крови через кишечник вследствие геморрагического гастрита или "немой" язвы или массивную кровопотерю при пункции артериовенозной фистулы. Устранение этих кровопотерь привело к увеличению гематокрита на 21-67 %.

Уменьшение количества не всегда обоснованных биохимических анализов дает такой же результат, а при необходимости их проведения J.Bergström и соавт. (1978) советуют предварительно отстаивать кровь в шприце, забирать сыворотку для исследования, а эритроциты возвращать больному.

На фоне непрекращающихся кровопотерь, при дефиците Fe и т.д. возрастает доля неэффективного эритропоэза запрограммированной смерти нормобластов [Шостка Г.Д., 1997], а повышение дозы рчЭРП, заметно не увеличивая продукции эритроцитов, усиливает неэффективный эритропоэз [Paganini E., 1994].

Биология и механизмы действия ЭРП

Трансформация мультипотентных стволовых клеток в зрелые эритроциты морфологически осуществляется стадийно и частично под контролем ЭРП.

На ранней стадии кроветворения небольшие мононуклеарные клетки, экспрессируюшие на поверхности гликофосфопротеин CD34, функционально подразделяются на мультипотентные стволовые клетки, способные к самообновлению, и унипотентные клетки, дающие начало различным клеточным линиям, причем процесс разделения происходит в значительной степени случайно, а начальный этап дифференциации протекает с участием неспецифических цитокинов фактора стволовых клеток, интерлейкина-3, инсулиноподобного фактора роста и т. д.

Эритроидные предшественники, теряющие способность к самообновлению, приобретают эритропоэтиновые рецепторы, а начальная клетка эритроидного каскада имеет рецепторы как к неспецифическим цитокинам, так и к ЭРП, и при оптимальной концентрации факторов роста взрывообразно (burst) образует колонии, содержащие тысячи ядерных предшественников эритроцитов.

По мере созревания ранние бурст-формирующие единицы (БОЕэ) в возрастающей степени зависят от ЭРП, а терминальные прогениторные клетки колониеобразующие единицы (КОЕэ) превращаются в предшественники эритроцитов только в присутствии ЭРП. В противном случае они подвергаются апоптозу. In vitro при нормальной концентрации ЭРП (8-18 мед/мл) из каждой БОЕэ формируется от 4 до 6 КОЕэ.

Начальные этапы дифференцировки стволовых клеток в эритроидные предшественники также не требуют участия ЭРП. Так, у плодов мышей с отсутствием генов ЭРП или ЭРП-рецепторов в печени образуются БОЕэ и КОЕэ, хотя эритропоэз практически отсутствует [Wu H. et al., 1995].

Выжившие КОЕэ на определенной стадии созревания активируются и трансформируются в эритробласты, способные синтезировать гемоглобин. Дальнейшие этапы образования эритроцитов уже не зависят от ЭРП или других факторов и протекают с фиксированной скоростью в присутствии достаточного количества витамина В12 и фолиевой кислоты.

На клеточном уровне ЭРП наряду с пролиферацией обеспечивает программу дифференцировки и выживания клеток. При нормальном эритропоэзе выживает меньшинство ЭРП-зависимых прогениторных клеток, а в условиях тканевой гипоксии различного генеза большинство в норме обреченных предшественников под влиянием продуцируемого в большом количестве ЭРП выживает, превращаясь в ретикулоциты, а в последующем в эритроциты. При дефиците эндогенного ЭРП, что характерно для большинства больных с ХПН, выживающие в норме предшественники погибают и развивается анемия.

Взаимодействие ЭРП с клеткой-мишенью зависит от присутствия на ее поверхности ЭРП-рецептора.

Эритропоэтиновый рецептор представляет собой трансмембранный протеин с молекулярной массой 55 000 Да, принадлежащий к суперсемейству цитокиновых рецепторов. Связывание ЭРП с внеклеточным доменом рецептора инициирует фосфорилирование внутриклеточных белков с высвобождением вторичных месенджеров, необходимых для пролиферации прогениторных клеток.

Пять эксонов гена ЭРП кодируют 166 аминокислот (одна теряется при транскрипции), из которых состоит ЭРП. мРНК, транслирующая последовательность аминокислот в ЭРП-полипептиде, обнаружена в почечных интерстициальных кортикальных клетках, расположенных возле проксимальных канальцев.

Эти клетки являются трансформированными макрофагами, экспрессирующими ген ЭРП по закону "все или никто" и скорость продукции ЭРП определяется числом клеток, содержащих мРНК.

Образованный в интерстиции ЭРП, не накапливаясь в почечных клетках, быстро секретируется в кровь, возвращаясь в почки с притекающей кровью. Обладая сравнительно небольшой молекулярной массой (30500), ЭРП фильтруется в клубочках и частично подвергается деградации в почечной ткани. Обнаружение ЭРП в клубочках является следствием именно этого процесса, а высказывавшаяся гипотеза о синтезе ЭРП в клубочках [Павлов Ф., Морщакова Е.Ф., 1987] не нашла подтверждения.

Не отличающийся по строению и биологической активности ЭРП, помимо почек, продуцируется также гепатоцитами, интерстициальными клетками печени (Ito-клетки), напоминающими соответствующие клетки почек, макрофагами и, по-видимому, эритробластами, однако суммарная доля этих внепочечных источников ЭРП не превышает 10-15 % общей продукции.

Агонистами продукции ЭРП служат андрогены, инсулиноподобный фактор роста, кобальт.

Противоположное влияние оказывают цитокины фактор некроза опухоли, интерферон-γ, интерлейкин-1, трансформирующий фактор роста.

Ген, кодирующий ЭРП, локализован на 7-й хромосоме и содержит 5 эксонов и 4 интрона. Промотер гена непосредственно не реагирует на гипоксию, однако с противоположной стороны к гену примыкает кислородочувствительный усилитель (enhancer), который, связываясь с фактором, индуцируемым гипоксией (hypoxia inducible factor, HIF-1), вызывает транскрипцию гена ЭРП [Semenza G. et al., 1992].

Остается не окончательно решенным вопрос о локализации сенсора О2 и механизмах, с помощью которых снижение напряжения О2 в крови реализуется в адаптивные изменения, развивающиеся в организме.

Локализация в почках продуцирующих ЭРП-клеток в непосредственной близости к проксимальным канальцам позволяет предположить, что дефицит О2 первично улавливается канальцевыми клетками, потребляющими большое количество энергии, и затем транслируется на менее нуждающиеся в О2 интерстициальные клетки.

По современным данным, О2-сенсор представляет собой специфический белок гема, обратимо взаимодействующий с молекулярным кислородом.

В условиях острой тяжелой гипоксии на долю печени приходится 40 % дополнительного увеличения экспрессии мРНК ЭРП, в то время как она гораздо слабее экспрессирует мРНК в ответ на умеренную гипоксию. Таким образом, почки и печень различно реагируют на гипоксические стимулы. Усиление печеночной продукции ЭРП является перспективным методом коррекции анемии при ХПН.

В норме ЭРП, синтезированный в почках или экстраренально, поступает в циркуляцию, частично утилизируется клетками-мишенями и частично инактивируется. Период полувыведения как эндогенного, так и рчЭРП из плазмы колеблется у человека от 2,5 до 11 ч. Удаление из крови ЭРП, как и других гликопротеинов, происходит главным образом в печени, где он в лизосомах подвергается ферментативному расщеплению, причем первым этапом этого процесса является десиализация. Частично деградацию ЭРП наблюдают и в почечной ткани.

В циркуляции полной десиализации подвергаются в первую очередь "старые" гликопротеины, которые, лишившись углеводного компонента, быстро захватываются печенью и подвергаются деградации. Тем самым регулируется уровень ЭРП в крови.

Во время острого вирусного гепатита на фоне дисфункции печеночных клеток процесс десиализации нарушается, что сопровождается повышением концентрации в крови эндогенного ЭРП и соответствующим увеличением гемоглобина и гематокрита.

Другими описанными причинами повышения гемоглобина и гематокрита у больных на гемодиализе, не страдающих наследственным или приобретенным поликистозом, являются констриктивный перикардит, скорее всего вследствие сгущения крови, и перегрузка кобальтом [Dalmark S. et al., 1997], влияющим, как упоминалось, на транскрипцию гена ЭРП.

Применение рчЭРП и причины рефрактерности

Теоретически введение рчЭРП возможно внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и внутрикожно.

После внутривенного введения препарата в дозе 50 ед/кг его концентрация в плазме повышается до 600-900 мед/кг, период полувыведения (Т1/2) равняется 5,4-8,02 ч, а объем распределения составляет 70-79,7 мл/кг. При подкожном введении в такой же дозе максимальная концентрация достигает только 5 % значения внутривенной, но Т1/2 увеличивается до 8,6-35,2 ч; длительное лечение не влияет на фармакокинетические параметры рчЭРП.

Аналогичные тенденции прослеживаются и у здоровых испытуемых.

Биодоступность рчЭРП при внутрибрюшинном введении, которое на практике возможно только у больных на перитонеальном диализе, составляет всего 3-8 % [Macdougall I. et al., 1991], поскольку его всасывание из брюшной полости, как и других макромолекулярных соединений, осуществляется преимущественно лимфатической абсорбцией, скорость которой не превышает 1,5 мл/мин. Вследствие этого достижение целевого гематокрита с использованием одинаковых доз препарата при внутрибрюшинном введении происходит в 2 раза медленнее, чем при подкожном [Frenken L. et al., 1992].

При введении рчЭРП в осушенную брюшную полость его биодоступность увеличивается в 9 раз, что определяет равный с подкожным введением эритропоэтический ответ.

У больных на гемодиализе практикуется как внутривенное, так и подкожное введение ЭРП. Больным на перитонеальном диализе и с предтерминальной ХПН препарат назначают подкожно, причем они могут вводить его самостоятельно, используя специальные шприцы наподобие инсулиновых.

Внутрикожное введение препарата по эффективности не уступает подкожному, но технически оно сложнее и применяют его редко.

Оценка эффективности внутривенного и подкожного введения рчЭРП свидетельствует по меньшей мере о сопоставимости этих способов, а в ряде исследований [Eidemark I. et al., 1991] целевой гематокрит при подкожном введении достигался значительно раньше, чем при внутривенном (42 против 84 сут), и меньшими кумулятивными дозами препарата (873-924 против 2066 ед/кг); почти на 50 % была меньше и поддерживающая доза.

Каким должен быть целевой гематокрит? Такие симптомы уремии, как слабость, невозможность концентрирования внимания, нетолерантность к физической нагрузке, сексуальные дисфункции и т.д., ранее расценивавшиеся как проявления уремии, являются, как показали последующие исследования, следствием анемии.

Ранее в Европе, Австралии, Японии и Канаде считали, что гематокрит у больных, находящихся на диализе, на фоне лечения рчЭРП должен быть не менее 30 %, в США — 30-33 %.

В последующем Ad hos Committee целевым был признан гематокрит 33 % (33-38 %), поскольку только при таких значениях последнего уменьшалась выраженность ишемических изменений на ЭКГ во время тредмил-теста и выравнивались гемодинамические сдвиги (снижался сердечный выброс и повышалось общее сосудистое сопротивление).

Однако выживаемость больных при гематокрите > 33 % заметно не увеличивалась, гипертония труднее поддавалась контролю и несколько снижалась эффективность гемодиализа [Madore F. et al., 1996], а в одновременно проведенных физиологических исследованиях было продемонстрировано, что оптимальная оксигенация печени, кишечника, почек и других органов сохраняется при гематокрите не менее 40 %. Эти экспериментальные данные были подтверждены клиницистами, показавшими, что максимальное поглощение кислорода (VO2mаx), функция сердца, толерантность к физической нагрузке, иммунитет, когнитивные способности, а также качество жизни больных, находящихся на диализе, улучшаются при гематокрите от 35 до 42 %.

На фоне гематокрита > 42 % у больных нормализовались сон, различные функции головного мозга, метаболизм аминокислот с коррекцией malnutrition, уменьшался в сыворотке уровень полиаминов [Barani P. et al., 1996], в то время как контроль за артериальным давлением заметно не усложнялся [Berns J. et al., 1996].

Вместе с тем увеличение массы циркулирующих эритроцитов и вязкости крови компенсаторно приводило к гиперволемии (в ответ на повышение массы эритроцитов), гипертонии, увеличению нагрузки на сердце, что неблагоприятно сказывалось на состоянии сердечно-сосудистой системы, особенно у больных пожилого возраста из-за снижения эластичности сосудов.

По данным S.Roger и соавт. (1992), быстрая коррекция гематокрита может вызвать и эксгипоксическую вазоконстрикцию, в основе которой лежит повышенная продукция эндотелина-1, вазоконстрикторных простаноидов, активация локальной ренин-ангиотензиновой системы и экспрессия индуцированных ангиотензином II факторов роста, что чревато резким повышением артериального давления.

 
 
Страницы: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
 
 
 

Комментарии

валентина  2010.09.17 18:17

Спасибо за информацию

Смотреть все комментарии - 1

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2020 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]