Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов)
* Препараты перечислены по алфавиту
Рис. 14. Точка приложения статинов – один из самых ранних этапов синтеза холестерина (цит. по JAmCollCardiol 2000; 35:1).
Классификация статинов.
Статины можно классифицировать по липофильности, по типу метаболизма, по первичной активности или необходимости трансформации для приобретения активности (пролекарство), по химическому классу, по способу производства и т.д. Но… Надо ли? Их ведь всего 8. Тем не менее:
Таблица 30
Химическая классификация статинов (http://www.medscape.com/px/, http://www.who.int/druginformation/vol15num1_2001/list45final.pdf). Статин Химический класс Липофильность Разновидность синтеза Ловастатин Дериват мевинивой кислоты, эфир Да Производится путем ферментации Aspergillus terreus (грибок) Правастатин Дериват нафтален-гептановой кислоты, натриевая соль Нет Близок по хим. структуре к ловастатину и симвастатину Симвастатин Дериват мевинивой кислоты, эфир Да Метиловый аналог ловастатина* Флувастатин Дериват гептеновой кислоты, Да Полностью синтетическое средство Аторвастатин Дериват пиролл-гептановой кислоты, кальциевая соль Да Полностью синтетическое средство Церивастатин Дериват пиридинил-гептеновой кислоты, натриевая соль Да Полностью синтетическое средство Розувастатин Дериват пиримидинил-гептеновой кислоты, кальциевая соль Нет Полностью синтетическое средство Питавастатин Дериват хинолил-гептеновой кислоты ? Полностью синтетическое средство *В Интернете (http://www.uspto.gov/web/patents/patog/week02/OG/html/1266-2/US06506929-20030114.html) можно посмотреть стадии химического процесса изготовления симвастатина из ловастатина.
Т.е. природными (или полусинтетическими: ферментация грибков штамма AspergillusTerreus, почти аналогия пенициллину) можно назвать ловастатин, симвастатин и правастатин, остальные – синтетические. Второй момент, все статины можно поделить на производные гептановой (в т.ч. мевинивая кислота, как разновидность) кислоты – симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин и на производные гептеновой – флувастатин, два новых статина: розувастатин и питавастатин, и, снятый с производства, церивастатин.
Фармакокинетика статинов
Таблица 31
Статин Макс. разо-вая доза Активное вещество Биодоступность (натощак / во время еды). Действие пищи на абсорбцию Смакс / время полувыведения.
Макс гиполипо эффект Связь с белками плазмы Метаболизм в печени / Субстраты гликопротеина Р Проникновение через ГЭБ (в ЦНС) / липофильность Кратность приема (в сутки) Пути выведения Симва 80 Сам –пролекарство – нужен гидролиз, активны только метаболиты 85% / 85% 4 ч./ 6 ч.
4 – 6 нед. 95% CYP 450 3A4
/ Есть Да / да 1 (вечером) Печень – 60 – 85%
Почки – 10 – 15% Лова 80 Сам –пролекарство – нужен гидролиз, активны только метаболиты 20% / 30% (натощак биодоступность на 30% ниже) 2 ч. / 3 ч.
4 – 6 нед. 95% CYP 450 3A4
/ Есть Да / да 2 (с едой) Печень – 83%,
Почки – 10% Аторва 80 Первично активен, но более активны метаболиты (70% - активность метаболитов, 30% - самого) 95% / 86% (абсолютная – 12%)
при приеме вечером уровень в плазме на 30% меньше, чем утром 2 ч. / 14 ч.
4 нед. 98% CYP 450 3A4
/ Есть Нет / да 1 (утром, но производитель рекомендует вечером) Печень – 90%,
Почки – < 2% Права 40 Первично активен + есть менее активные (1/10 – 1/17) метаболиты 34% (абсолютная - 17%) 1 ч. / 2 ч.
4 нед. 50% Сульфатизация
/ Есть - Нет Нет / нет 1 (вечер, натощак) Печень – 70%,
Почки – 20% Флюва 40 Первично активен, активные метаболиты из печени в кровоток не поступают 98% / чуть меньше (абсолютная – 24%) 1,5 ч. / 2,3 ч.
8 – 12 нед.
ретард форма: 98% CYP 450 2С9
/ Нет Нет / да 1 – 2 (с едой) эффект лучше при приеме в вечернее время Печень – 93%,
Почки – 6% Розува (не регистр.) 40 Первично активен, 10% подвергается метаболизму, метаболиты в 2 раза менее активны Абсолютная – 20% 5 ч. / 19 ч.
4 нед. 90% CYP 450 2С9
CYP 450 2С19
/ ? ? / нет 1 (в любое время, не завис. от еды) Печень – 90%, Почки – 10% Питава (не регистр.) 4 Первично активен, активн. метаболиты 80% 1 ч. / 11 ч.
2 – 4 нед. 96% CYP 450 2С9
CYP 450 2С8
/ ? ? / ? 1 (вечер) Печень – 98%, Почки – 2% Церива (снят с пр-ва) 0,4 Первично активное синтетич. вещество и активные метаболиты 60% / 60% (абсолютная – 60%) 2 ч. / 3 ч. 99% CYP 450 3A4
CYP 450 2С8
/ ? Да / да 1 (вечер) Печень – 70%,
Почки – 30% Источники: http://www.micromedex.com/products/drugdex/updates/pitav.htm
http://www.dhs.state.mn.us/provider/pharm/HMG_CoAclassreview.doc
http://www.npc.co.uk/therapeutic_overviews/statin.pdf
http://www.medscape.com/viewarticle/449367_print
http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf
NEnglJMed. 1999;341:498
Сила гиполипидемического действия различных статинов.
По данным мета-анализа (BMJ. 2003 June 28; 326 (7404): 1423):
Таблица 32
Эквивалентные дозы статинов для одинакового снижения ЛПНП и общего холестерина (BMJ. 2003 June 28; 326 (7404): 1423, AmJCardiol 1998;81:582, Am J Cardiol. 1997;80:106-107, J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7-16, Atherosclerosis 2002;163:157–164, Arzneim-Forsch/Drug Res 2002;52:251–255)
Доза статинов (мг) % снижения Питава Розува Аторва Симва Лова Права Флува Церива О. Хс ЛПНП 0,2 18 23 10 20 20 40 22 27 2 5 10 20 40 40 80 27 34 10 20 40 80 32 41 4 20 40 80 37 48 40 80 42 55 80 58
2 ч. / 4 ч.
Графический вид влияния статинов на липидный спектр, на примере ловастатина.
Рис. 17. Гиполипидемическое действие ловастатина.
Таблица 33
Действие статинов на липидный профиль
Статин |
¯Общий холестерин, % |
¯ЛПНП, % |
ЛПВП, % |
¯Триглицериды, % | ||||
ATP III* |
Собств# |
ATP III* |
Собств# |
ATP III* |
Собств# |
ATP III* |
Собств# | |
Питава |
|
28,2 (1) |
|
37,6 (1) |
|
- |
|
- |
Розува |
|
- |
|
53 (3) |
|
12 (1) |
|
- |
Аторва |
29 - 45 |
- |
39 - 60 |
44,4 (5) |
6 |
8 (1) |
19 - 37 |
- |
Симва |
28 - 36 |
24,35 (4) |
38 - 47 |
34,36 (5) |
8 |
6,77 (3) |
15 - 24 |
12,55 (2) |
Лова |
17 - 29 |
22,5 (4) |
24 - 40 |
29,5 (7) |
6,6 - 9,5 |
7,75 (5) |
10 - 19 |
10,82 (3) |
Права |
16 - 25 |
18,61 (9) |
22 - 34 |
27,98 (13) |
7 - 12 |
8,68 (5) |
15 - 24 |
9,63 (6) |
Флюва |
13 - 19 |
19,65 (2) |
25 - 34 |
31,9 (4) |
0,9 |
3,5 (1) |
12 - 23 |
- |
Церива |
|
16,95 (1) |
|
24,32 (4) |
|
- |
|
- |
* National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III: Clinician Reviews 12(10):54-60, 2002, JAMA 2001; 285: 2486-2497 и Safeer RS, Lacivita CL: Choosing drug therapy for patients with hyperlipidemia. Am Fam Physician 2000;61(11):3371–3382
# Собственные данные по результатам анализа trials (см. табл. 46). Приведено среднее значение, в скобках указано число исследований, из которых это значение получено.
Церивастатин был (снят с производства) одним из самых слабых статинов по действию на липидный профиль. Т.е. ожидаемое увеличение летальности от рабдомиолиза с увеличением силы статина не получает логического подтверждения. Самый слабый оказался самым вредным.
Основные эффекты статинов:
- Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП
– Повышение уровня ЛПВП
– Снижение уровня триглицеридов
– Повышение стабильности атеросклеротической бляшки
Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов.
• Стабилизация атеросклеротической бляшки (Аронов Д.М., 2001)
• Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов: уменьшение депрессии STи времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму (Аронов Д.М., 2001)
• Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях (Cardiovasc Res 2001;49: 281–287, Nat Med 2000 Sep;6(9):1004–10)
• Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток (Atherosclerosis - 1992 Jul; 95(1): 87-94, Biochim Biophys Acta - 1997 Apr 21; 1345(3): 259-68)
• Антитромботические эффекты:
- Уменьшение агрегации тромбоцитов (JAMA - 1998 May 27; 279(20): 1643-50)
- Снижение синтеза тромбина (J Am Coll Cardiol - 1999 Apr; 33(5): 1286-93)
- Увеличение фибринолиза (Ann Pharmacother - 01-Dec-2000; 34(12): 1432-9)
- При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина (Аронов Д.М., 2001)
- Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ (Аронов Д.М., 2001)
- Снижение вязкости крови (снижение объема эритроцитов в легочном капиллярном ложе) при применении симвастатина (Аронов Д.М., 2001)
- Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора (Atherosclerosis 1998;137(suppl): S101–S109, Cardiovasc Res 2001;52:5–7)
- Производят антитромботические эффекты, которые уменьшают риск тромбоза глубоких вен (Arch Intern Med 2001;161:1405–1410)
• Влияние на эндотелий:
- Увеличение синтеза NOэндотелием под влиянием симвастатина или ловастатина (Cardiovasc Res 2001;49: 281–287, Аронов Д.М., 2001),
- Вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия при применении симвастатина (Neurology - 2000 Feb 22; 54(4): 790-6, Аронов Д.М., 2001)
- Сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия в отношении окисленных ЛПНП (Circulation 2000;101:1899–1906)
- Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами (Circulation 2000; 102(23):2803–2809)
• Противовоспалительное действие:
- Симвастатин снижает выраженность асептического воспаления, независимо от липидного фактора (Eur.Heart J Supplements 1999; 1 T13-T18,Аронов Д.М., 2001)
- Церивастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги инфицированные Хламидией. (Аронов Д.М., 2001)
- Симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин снижают уровень С-реактивного белка (Circulation 1998;98:839–844, J Am Med Assoc 2001;286:64–70, N Engl J Med 2001;344:1959–1965, Circulation 2001;103:1813–1818, Circulation 2001;103:1933–1935)
- Уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т.е. супероксидные и гидроксильные радикалы), проявление противовоспалительной активности (Clin. Cardiol. 2003;Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
• Иммуносупрессивное действие:
- Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие (Аронов Д.М., 2001)
- Выявлен синергизм в иммуносупрессивном действии циклоспорина и ловастатина (Аронов Д.М., 2001)
• Лечение и профилактика артериальной гипертензии, сахарного диабета:
- У пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей артериальной гипертензией – снижение АД и альбуминурии (Eur J Clin Invest 2000 Nov;30(11):980–987)
- Уменьшение риска диабета (Circulation 2001;103:357–362, Clin. Cardiol. 2003;Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
- Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам (Cardiovasc Pharmacol - 1999 Jul; 34(1): 95-101)
- Симвастатин предотвращает развитие или уменьшает степень гипертрофии ЛЖ. (Аронов Д.М., 2001)
• Лечение и профилактика нарушений ритма сердца:
- Статины оказывают антиаритмическое действие (Аронов Д.М., 2001)
- У больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (исследование AVID) применение статинов снижало риск возвратных эпизодов желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков, у больных, получавших амиодарон, применение статинов снижало риск общей смертности и коронарной смертности (NEnglJMed. 1997;337:1576-83; EurHeartJSuppl. Vol. 1 (Suppl C) Mar 1999: C2-C10; J Am Coll Cardiol 2003;42:81-92)
• Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:
- Уменьшение формирования депозитов бета-амилоида, т.о. уменьшая риск деменции (слабоумия) (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
- Снижение риска деменции при приеме статинов (Аронов Д.М., 2001)
- Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера (Аронов Д.М., 2001)
- Уменьшение уровней изопреноид белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
• Профилактика и лечение остеопороза:
- Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости (Аронов Д.М., 2001)
- Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины (Аронов Д.М., 2001)
- Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
- Церивастатин стимулирует костеобразующий белок и остеобласты (Аронов Д.М., 2001)
• Профилактика и лечение желчнокаменной болезни:
- Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи (Аронов Д.М., 2001)
- Растворение камней желчного пузыря симвастатином (Аронов Д.М., 2001)
• Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний при применении статинов (Аронов Д.М., 2001). Но за исключением правастатина. В исследовании PROSPERчисло новых онкологических диагнозов было достоверно выше в группе правастатина на 25% (р=0,02) (Lancet 2003 Mar 29;361(9363):1135-6). Хотя существуют более ранние мета-анализы опровергающие онкогенность правастатина.
Рис. 18. Иллюстрация атерогенеза (процесс в динамике: слева – норма, справа – патология, источник неизвестен).
Статины, с учетом их плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза.
Таблица 34
Показания к назначению статинов (http://www.medscape.com/px/drugdirectory/, включены только препараты, зарегистрированные в РФ)
Показание |
СТАТИН | ||||
Аторва |
Симва |
Лова |
Права |
Флува | |
Гиперхолестеринемия |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
Гиперлипидемия |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Гипертриглицеридемия |
+ |
+ |
+ |
||
Смешанная гиперлипидемия |
+ |
+ |
+ |
+ | |
Гетерозиготная гиперхолестеринемия |
+ |
+ |
|||
Гомозиготная гиперхолестеринемия |
+ |
+ |
|||
Первичная дисбеталипопротеинемия |
+ |
+ |
+ |
||
Первичная профилактика ИБС |
+ |
||||
Замедление прогрессирования ИБС (вторичная профилактика) |
+ |
+ |
+ |
+ | |
Профилактика цереброваскулярных событий |
|
+ |
|
+ |
|
Профилактика транзиторной ишемической атаки (ТИА*) |
+ |
+ |
* ТИА – динамическое (обратимое) нарушение мозгового кровообращения, в РФ – гипертензивный криз, предынсультное состояние.
Показания к назначению статинов уже давно вышли из области только холестерина и начинают выходить из области только атеросклероза. Стали появляться публикации, указывающие на наличие полезных свойств статинов во многих областях медицины.
Другие показания к применению статинов (собственный анализ trial, Аронов Д.М., 2001, Clin. Cardiol. Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20 (2003)):
• Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации:
- Коронарный атеросклероз (ИБС): все статины,
- Мозговой атеросклероз (сосудистая деменция, ишемический инсульт): симва и права,
- Сонных артерий: права и аторва,
- Периферических артерий,
- Почек,
• Острый инфаркт миокарда с 1 дня болезни (J Am Med Assoc 2001;285:430–436)
• Сахарный диабет: симва и права,
• Артериальная гипертензия: симва и права,
• Пересадка сердца: симва и права,
• Пересадка почек,
• Желудочковые аритмии,
• Болезнь Альцгеймера: симва,
• Тромбоз глубоких вен,
• Менопауза: симва,
• Остеопороз и профилактика переломов: симва,
• Снижение насыщения холестерином желчных камней, растворение холестериновых камней: симва,
• Лечение детей и подростков: симва.
Примечание: если после показания не указаны конкретные статины, то это состояние изучалось только по факту применения статинов, а не для какого-то конкретного препарата. Церивастатин не указывался, т.к. он снят с производства, и его регистрация отозвана производителем.
Побочные эффекты статинов. В сводной таблице перечислены все возможные побочные эффекты. Просьба не пугаться, т.к. их суммарная встречаемость около 1 – 3%, что сопоставимо с переносимостью плацебо.
Таблица 35
Побочные эффекты статинов
Побочные действия |
Симва |
Аторва |
Лова |
Права |
Флюва |
Розува |
Питава |
ЖКТ | |||||||
Диспепсия |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
|
|
Тошнота |
0.4% (0.6%) |
+ |
2.5% (2.5%) |
1.6% (1.6%) |
3.2% (2.0%) |
+ |
+ |
Рвота |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
|
Боли в животе |
0.9% (0.9%) |
2.8% (0.7%) |
2.0% (1.6%) |
2.4% (2.5%) |
4.9% (3.8%) |
+ |
< 5% |
Метеоризм |
0.9% (0.7%) |
2.1% (3.3%) |
4.3% (4.2%) |
1.2% (1.1%) |
2.6% (2.5%) |
|
|
Запор |
+ |
2.1% (1.8%) |
3.2% (1.9%) |
1.2% (1.3%) |
3.1% (3.3%) |
+ |
< 5% |
Диарея |
0.5% (0.3%) |
2.7% (1.5%) |
2.4% (2.3%) |
|
4.9% (4.2%) |
|
|
Анорексия |
|
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Изжога |
|
|
+ |
|
|
|
|
Нарушения вкуса |
|
|
+ |
+ |
|
|
|
Сухость во рту |
|
|
+ |
+ |
|
|
|
Панкреатит |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Повышение трансаминаз в 3 раза |
+ |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
2 – 4% |
Холестатическая желтуха |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
|
Гепатит |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
Цирроз печени |
|
|
|
+ |
|
|
|
Некроз печени |
|
|
|
+ |
|
|
|
Гепатома |
|
|
|
+ |
|
|
|
Нервная система | |||||||
Головная боль |
+ |
5.4% (7.0%) |
+ |
1.9% (1.8%) |
8.9% (7.8%) |
+ |
+ |
Бессонница |
|
+ |
+ |
1.0% (0.9) |
2.7% (1.4%) |
|
|
Гиперестезии |
|
|
|
|
+ |
|
|
Парестезии |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Амнезия |
|
|
|
+ |
|
|
|
Судороги |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Головокружение |
+ |
|
1.2% (0.7%) |
2.2% (2.1%) |
2.2% (2.5%) |
+ |
|
Тремор |
|
|
|
+ |
|
|
|
Периферическая нейропатия |
+ |
+ |
|
+ |
|
|
|
Зуд |
|
+ |
|
+ |
|
|
|
Атрофия зрительного нерва |
|
|
0.9% (0.8%) |
|
|
|
|
Непроизвольное движение глаз |
|
|
|
+ |
|
|
|
Парез лицевого нерва |
|
|
|
+ |
|
|
|
Психические расстройства |
|
|
+ |
|
|
|
|
Тревога |
|
|
|
+ |
|
|
|
Депрессия |
|
|
|
+ |
|
|
|
Аллергические реакции | |||||||
Аллергические реакции в целом |
+ |
0. 9% (2.6%) |
+ |
+ |
2.3% (2.2%) |
+ |
+ |
Сыпь, крапивница |
0.6% (0.6%) |
3.9% (0.7%) |
1.0% (0.7%) |
2.1% (2.2%) |
2.3% (2.4%) |
|
+ |
Отек лица |
|
|
|
|
+ |
|
|
Васкулит |
+ |
|
|
+ |
+ |
|
|
Волчаночноподобный синдром |
+ |
|
|
+ |
|
|
|
Тромбоцитопения |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Ангионевротический отек |
+ |
+ |
|
+ |
+ |
|
|
Токсический эпидермальный некролиз |
|
+ |
+ |
+ |
|
|
|
Анафилактический шок |
|
|
|
+ |
|
|
|
Костно-мышечная система | |||||||
Артралгии |
+ |
2.0% (1.5%) |
+ |
+ |
4.0% (4.1%) |
|
|
Артрит |
|
|
|
|
2.1% (2.0%) |
|
|
Ревматическая полимиалгия |
+ |
|
|
|
|
|
|
Миалгия |
1.2% (1.3%) |
3.2% (1.1%) |
1.8% (1.7%) |
1.4% (1.4%) |
5.0% (4.5%) |
+ |
|
Миозит |
|
+ |
+ |
|
+ |
|
|
Миопатия |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
? |
Рабдомиолиз |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Повышение КФК |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
Мочеполовая система | |||||||
Нарушение функции почек (из-за миоглобинурии) |
|
+ |
|
+ |
|
+ |
|
Протеинурия |
|
|
|
|
|
+ |
|
Импотенция |
|
+ |
|
+ |
|
|
|
Гинекомастия |
|
|
|
+ |
|
|
|
Система крови | |||||||
Анемия |
+ |
|
+ |
+ |
|
|
|
Лейкопения |
|
|
|
+ |
|
|
|
Тромбоцитопения |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Кожа | |||||||
Фотосенсибилизация |
+ |
|
|
+ |
|
|
|
Диспигментация кожи |
|
|
|
+ |
|
|
|
Алопеция |
|
+ |
|
+ |
|
|
|
Гипергликемия |
|
+ |
|
|
|
|
|
Гипогликемия |
|
+ |
|
|
|
|
|
Астения |
+ |
2.2% (1.9%) |
1.4% (1.4%) |
|
|
+ |
|
Боли в груди |
|
|
+ |
|
|
|
|
Инфекции верхних дыхательных путей |
|
|
|
1.3% (1.3%) |
16.2% (16.5%) |
|
|
Катаракта |
|
|
+ |
+ |
|
|
|
Если в таблице указан процент, то это число взято из плацебо контролируемых исследований, при этом в скобках указан процент встречаемости этого побочного эффекта в группе плацебо.
Данные по розувастатину и питавастатину ограничены.
Одним из наиболее часто встречаемых побочных эффектов является влияние на функцию печени. Все статины противопоказаны (см. ниже) при активных заболеваниях печени. Одним из критериев действия препарата на печень является повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ЛДГ, ГГТП).
Рис. 19. Повышение АЛТ в 3 раза выше нормы (в %) при применении различных статинов в зависимости от снижения ими ЛПНП холестерина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt).
Таблица 36
Препараты наиболее часто называемые FDA из-за сообщений о побочных эффектах ( http://www.vh.org/adult/provider/pharmacyservices/PTNews/2002/01PTNews.html)
№ |
Препарат |
Число сообщений о побочных эффектах в 2001 (% от всех) |
Комментарий |
1 |
Rofecoxib (Vioxx®) |
6994 (2.48%) |
НПВС, ингибитор ЦОГ-2 |
2 |
Etanercept (Enbrel®) |
6789 (2.41%) |
|
3 |
Isotretinoin (Accutane®) |
3605 (1.28%) |
|
4 |
Alosetron (Lotronex®) |
3190 (1.13%) |
|
5 |
Celecoxib (Celebrex®) |
3087 (1.09%) |
НПВС, ингибитор ЦОГ-2 |
6 |
Sertraline (Zoloft®) |
2834 (1.01%) |
Антидепрессант |
7 |
Atorvastatin (Lipitor®) |
2641 (0.93%) |
Гиполипидемическое средство |
8 |
Omeprezole (Prilosec®) |
2066 (0.73%) |
Противоязвенный препарат |
9 |
Cerivastatin (Baycol®) |
1992 (0.70%) |
Гиполипидемическое средство, снят с производства в августе 2001 |
10 |
Rosiglitazone (Avandia®) |
1965 (0.69%) |
Противодиабетический препарат |
11 |
Sildenafil (Viagra®) |
1642 (0.58%) |
При эректильной дисфункции |
12 |
Infliximab (Remicade®) |
1635 (0.58%) |
НПВС, ингибитор ЦОГ-2 |
13 |
Orlistat (Xenical®) |
1633 (0.58%) |
Для лечения ожирения |
14 |
Tolterodine (Detrol®) |
1515 (0.53%) |
|
15 |
Olanzapine (Zyprexa®) |
1480 (0.52%) |
|
16 |
Pioglitazone (Actos®) |
1464 (0.52%) |
Противодиабетический препарат |
17 |
Azithromycin (Zithromax®) |
1413 (0.50%) |
Антибиотик (макролид) |
18 |
Thalidomide (Thalomid®) |
1378 (0.49%) |
Для того чтобы попасть в этот список препарату нужно помимо большой частоты побочных эффектов иметь большую популярность (большое число назначений). Плохие препараты не могут назначать часто. Т.е. этот перечень отражает распространенность побочных эффектов среди популярных (широко назначаемых) препаратов. Тем не менее, при всех условностях, в этот список попали только два статина (аторва и церива), а второй широко применяемый статин (симва) в этот список не попал.
Рабдомиолиз. А был ли мальчик?
Таблица 37
Встречаемость рабдомиолиза среди статинов по данным 3-х аналитических обзоров
Публикация |
Лова |
Права |
Симва |
Флува |
Аторва |
Церива |
Розува |
Питава |
Всего | |
Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002 Feb 14;346(7):539-40 |
Начало продаж |
31 авг 1987 |
31 окт 1991 |
23 дек 1991 |
31 дек 1993 |
17 дек 1996 |
26 июн 1997 |
Н Е Т П У Б Л И К А Ц И Й |
Н Е Т П У Б Л И К А Ц И Й |
|
Число рецептов с начала продаж (млн.) |
99,197 |
81,364 |
116,145 |
37,392 |
140,360 |
9,815 |
484,273 | |||
Смерть # от рабдомиолиза |
19 |
3 |
14 |
0 |
6 |
31 |
73 | |||
Частота смертельного рабдомиолиза (на 1 млн. рецептов) |
0,19 |
0,04 |
0,12 |
0 |
0,04 |
3,16 |
0,15 | |||
Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis, Ann Pharmacother 2002 Feb;36(2):288-95** |
Число # сообщений о рабдомиолизе |
40 |
71 |
215 |
10 |
73 |
192 |
601 | ||
Собственный расчет* |
Частота сообщений о рабдомиолизе (на 1 млн. рецептов) |
0,40 |
0,87 |
1,85 |
0,27 |
0,52 |
19,56 |
1,24 | ||
Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90 |
Число # сообщений о рабдомиолизе |
147 |
243 |
612 |
55 |
383 |
1899 |
3339 | ||
Число # смертельных случаев рабдомиолиза |
16 |
19 |
49 |
3 |
36 |
137 |
260 | |||
Собственный расчет* |
Частота смертельного рабдомиолиза (на 1 млн. рецептов) |
0,16 |
0,23 |
0,42 |
0,08 |
0,26 |
13,96 |
0,54 |
Примечания:
*Собственный расчет производился путем деления числа в предшествующем источнике на число выписанных рецептов по данным Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002 Feb 14;346(7):539-40
**Публикация Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis, Ann Pharmacother 2002 Feb;36(2):288-95 может быть ангажированной Новартис Фарма (производитель флювастатина), т.к. в статье указан E-mail первого автора: mohamed.omar@pharma.novartis.com. Т.е. степень доверия публикации снижается.
# Возможны ошибки:
Могут учитываться несколько публикаций об одном и том же случае рабдомиолиза как разные случаи, т.е. случаев рабдомиолиза на самом деле может быть меньше, чем указано.
Могут не учитываться (не опубликованные и не заявленные) случаи рабдомиолиза, т.е. случаев рабдомиолиза на самом деле может быть больше.
Т.е важно кто и как считает. В приведенных данных 3-х статей, видно, что числа в них отличаются. Единственное, что прослеживается достоверно у всех, так это недостатки церивастатина по сравнению с другими статинами.
Одним из критериев повреждения мышц является повышение активности КФК.
Рис. 20. Повышение КФК в 10 раз выше нормы при приеме различных статинов в зависимости от степени снижения ими ЛПНП холестерина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt).
А как выглядит проблема рабдомиолиза с позиций доказательной медицины?
Возьмем только рандомизированные контролируемые исследования (trial):
Таблица 38
Рабдомиолиз и миозиты в рандомизированных контролируемых исследованиях статинов
(ThompsonP.D., ClarksonP., KarasR.H. Statin-associatedmyopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90)
Статин |
Исследование |
Длительность (лет) |
Число б-х в исследовании |
Число случаев рабдомиолиза |
Число случаев миозитов | |||
статин |
контроль |
статин |
контроль |
статин |
контроль | |||
Лова |
AFCAPS/TexCAPS |
5.2 |
3 304 |
3 301 |
1 |
2 |
21 |
21 |
Post-CABG |
4.3 |
628 |
628 |
0 |
0 |
NR |
NR | |
Права |
CARE |
5 |
2 078 |
2 081 |
0 |
0 |
0 |
4 |
WOSCOPS |
4.9 |
3 302 |
3 293 |
0 |
0 |
NR |
NR | |
PLAC-I |
3 |
206 |
202 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
REGRESS |
2 |
323 |
330 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
LIPID |
6.1 |
4 512 |
4 502 |
0 |
0 |
8 |
10 | |
GISSI-P |
0.4 |
2 138 |
2 133 |
0 |
0 |
NR |
NR | |
ALLHAT-LLT |
4.8 |
5 170 |
5 185 |
NR |
NR |
NR |
NR | |
PROSPER |
3.2 |
2 891 |
2 913 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
Симва |
4S |
5.4 |
2 221 |
2 223 |
1 |
0 |
6 |
1 |
Wenke et al. |
4 |
35 |
37 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
Heart Protection Study |
5 |
10 269 |
10 267 |
5 |
3 |
11 |
6 | |
Флюва |
LCAS |
2.5 |
214 |
215 |
0 |
0 |
1 |
2 |
LISA |
1 |
187 |
178 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
FLARE |
0.8 |
409 |
427 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
Аторва |
AVERT |
1.5 |
164 |
177 |
0 |
0 |
0 |
0 |
MIRACL |
0.3 |
1 538 |
1 548 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
GREACE |
3 |
800 |
800 |
0 |
0 |
0 |
0 | |
Церива |
ENCORE |
0.5 |
114 |
119 |
NR |
NR |
2 |
0 |
ВСЕГО |
42 323* |
41 535* |
7 |
5 |
49 |
44 |
Примечание: NR – не сообщалось.
* - в данную таблицу не включены небольшие (по числу б-х) исследования из таблицы в источнике, в которых о рабдомиолизе и миозитах не сообщалось (NR), поэтому общее число б-х в графе ВСЕГО больше суммы чисел столбика.
Чем больше больных в исследовании и чем больше продолжительность исследования, тем больше сообщений о рабдомиолизе и миозитах. Причем этот уровень примерно одинаков в группах статинов и контроля.
Из Physicians’ Desk Reference. 56th ed. Montvale, NJ: Medical Economics; 2002 (цит. по Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90):
Таблица 39
Мышечные судороги и миалгия в плацебоконтролируемых исследованиях
Статин |
Симптомы |
Плацебо |
Статин |
Ловастатин 40 мг х 2 р/сут, число б-х |
1663 |
1649 | |
Судороги |
0,5% |
1,0% | |
Миалгия |
1,7% |
3,0% | |
Правастатин, число б-х |
411 |
900 | |
Миалгия |
1,0% |
2,7% | |
Симвастатин 20 – 40 мг/сут, число б-х |
2223 |
2221 | |
Миалгия |
1,3% |
1,2% | |
Флувастатин, число б-х |
960 |
2326 | |
Миалгия |
4,5% |
5,0% | |
Аторвастатин 10 мг/сут, число б-х |
270 |
863 | |
Миалгия |
1,1% |
3,2% | |
Церивастатин, число б-х |
702 |
2231 | |
Миалгия |
2,3% |
2,5% |
Анекдотично, не правда ли? Встречаемость миалгии примерно одинакова в группах статина и плацебо. По этим данным чаще миалгия была выявлена у флювастатина, реже у симвастатина. Где правда? Не высосана ли проблема рабдомиолиза из пальца? Интересно, как часто он встречается среди обычной популяции людей? Может в тех же числах? Или как часто это бывает среди лиц, пьющих грейпфрутовый сок?
На наш взгляд, для ответа на все вопросы вокруг рабдомиолиза и статинов, необходимы новые большие исследования, включая популяционные (по встречаемости рабдомиолиза среди разных слоев населения).
Взаимодействие лекарственных препаратов.
Вопрос взаимодействия препаратов для статинов возник из проблемы рабдомиолиза.
Взаимодействие лекарств – это традиционная (а не доказательная) попытка объяснить побочные эффекты. До сих пор не известно за счет чего точно продлевают жизнь статины (липидные или плейотропные эффекты?), ингибиторы АПФ, бета-блокаторы.
По рабдомиолизу пока нашли одно главное обвинение – взаимодействие лекарственных стредств через систему цитохромов. Но ведь это только косвенно. И если отталкиваться только от этого, то правастатин не должен был вызывать миопатий, т.к. не действует через систему цитохромов, но публикации о рабдомиолизе вызванном правастатином есть: 243 случая (JAMA. 2003 Apr;289(13):1681-90). В этой же публикации указываются 55 случаев рабдомиолиза при применении флювастатина, который действует через иную систему цитохромов, чем большинство применяемых статинов.
Кроме того, применение препаратов метаболизирующихся через одну систему цитохромов или применение препарата подавляющего необходимый для метаболизма цитохром влияет в основном на концентрацию и длительность выведения статина. Исследования применения статинов в высоких дозах на животных не показали рабдомиолиза (http://www.msd.ru/experts/index.html, http://www.lipitor.com/pi/default.asp), случаи передозировки статинов у людей также не были связаны с рабдомиолизом (см. передозировка). Дозы 30 и 100 г/м2 у крыс и собак не вызывали значимых побочных эффектов, у мышей доза 9 г/м2 вызывала увеличение летальности. Максимальная принятая доза симвастатина – 450 мг, так же не сопровождалась определенными признаками (см. передозировка – ниже).
Но и игнорировать то, что сейчас известно о взаимодействии статинов с другими препаратами нельзя. Факт взаимодействия нужно учитывать при подборе доз статинов в случае необходимости одновременного применения таких препаратов.
Виды взаимодействия:
1. Метаболизм через одну систему цитохрома P450. В таком случае есть угроза увеличения концентрации взаимодействующих препаратов (за счет конкуренции в метаболизме).
Таблица 40
Препараты, метаболизирующиеся через систему цитохромов (CYP) P 450 (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf).
CYP 1A2 |
CYP 2C8 |
CYP 2C9 |
CYP 2C19 |
CYP 2D6 |
CYP 2E1 |
CYP 3A4 |
Амиодарон Ацетаминофен Клозапин Кофеин Лансапразол Омепразол Парацетамол Теофиллин |
Питавастатин Церивастатин |
Алпренолол Варфарин Гексобарбитал Диклофенак Ибупрофен Лозартан Питавастатин Розувастатин Толбутамид Фенитоин Флувастатин |
Амитриптилин Диазепам Кломипрамин Мефенитоин Метилфенобарбитал Омепразол Прогуанил Пропранолол Розувастатин Фенитоин |
Амитриптилин Галоперидол Дебризоквин Имипрамин Карведилол Кодеин Метопролол Нортриптилин Онданстерон Пропафенон Пропранолол Рисперидон Спартеин Тимолол Тиоридазин Трамадол Урапидил Флекаинид |
Асетаминофен Галотан Парацетамол Этанол |
Амиодарон Аторвастатин Варфарин Верапамил Дилтиазем Золпидем Ингибиторы протеаз (ВИЧ) Итраконазол Кетоконазол Кларитромицин Лацидипин Лидокаин Ловастатин Мидазолам Нефазодон Нимодипин Нифедипин Рапамицин Силденафил Симвастатин Такролимус Теофиллин Тербинафин Триазолам Хинидин Церивастатин Циклоспорин Эритромицин |
2. Одновременный прием препарата, который индуцирует или ингибирует необходимую для метаболизма статина систему микросомальных ферментов (цитохромов).
Таблица 41
Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (цитохромов) (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf, NEnglJMed 1999;341:498)
Цитохром / статин |
Индуктор |
Ингибитор | |
CYP 3 A 4 Аторвастатин Ловастатин Симвастатин Церивастатин |
Барбитураты Гризеофульвин Дексаметазон Карбамазепин Лансопразол Омепразол Примидон Рифабутин Рифампин (рифампицин) Троглитазон Фенитоин Циклофосфамид Курение табака |
Амиодарон Вальпроевая кислота Венлафаксин Верапамил Дексаметазон Дилтиазем Ингибиторы протеаз Индинавир Итраконазол Кетоконазол Кларитромицин Кортикостероиды Мидазолам Метронидазол Нефазодон Нисолдипин Нитрендипин |
Нифедипин Олеандомицин Ритонавир Серталин Такролимус Тамоксифен Трициклические антидепрессанты Флувоксамин Флуканозол Флуоксетин Циметидин Циклоспорин А Эритромицин Грейпфрутовый сок |
CYP 2C9 Флювастатин Питавастатин Розувастатин |
Барбитураты Рифампин (рифампицин) Троглитазон Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин |
Азапропазон Амиодарон Кетоконазол Ко-тримоксазол Тиклопедин Флуоксетин Циметидин |
Изониазид Итраконазол Метронидазол Сульфафеназол Сульфопиразон Флуконазол |
Из таблиц видно, что взаимодействие первого типа может пересекаться со вторым. Например, циклоспорин, метаболизируюясь через CYP 3A4, одновременно ингибирует его действие. Т.е. применение циклоспорина одновременно со статинами, метаболизирующимися через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива), может увеличить концентрацию статинов двумя путями. Другой пример, омепразол – метаболизируется через цитохромы CYP 1A2 и 2С19, при этом является индуктором CYP 3A4. Т.е. омепразол может увеличить концентрацию розувастатина (через CYP 2C19) и снизить концентрацию статинов, метаболизирующихся через CYP 3A4 (аторва, лова, симва, церива).
Кроме перечисленных в таблицах, упоминаются (Circulation 1999; 99:168) как средства, метаболизирующиеся посредством или ингибирующие CYP 3А4:
алпрозалам, амлодипин, астемизол, ацетаминофен, дексаметазон, дигитоксин, дизопирамид, имипрамин, карбамазепин, клотримазол, миконазол, норфлоксацин, олеандомицин, омепразол, троглитазон, фелодипин, фибраты, цизаприд, этинилэстрадиол.
Ваш комментарий