Ваш регион

Москва

Значение антитромботической терапии для профилактики осложнений атеросклероза

А.Л. Комаров, профессор Е.П. Панченко
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований убедительно продемонстрировали, что в основе прогрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) [1–3]. Большинство разрывов бляшек не дают симптомов, но приводят к прогрессированию стенозов, а образующийся тромб при определенных условиях может быстро изменить просвет артерии вплоть до полной ее окклюзии и стать причиной острой коронарной недостаточности, ишемического инсульта, нарушения мезентериального кровообращения или критической ишемии конечности.

Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ [4], в 2000 году доля смертей от сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности

, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%).

Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и составляют основу для формирования артериального тромба. Таким образом, ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит препаратам, ингибирующим функцию тромбоцитов.

На сегодняшний день единственным дезагрегантом, чья клиническая эффективность доказана многочисленными клиническими исследованиями, является ацетилсалициловая кислота

(АСК). По данным мета–анализа 287 исследований, включивших 212000 пациентов высокого риска сердечно–сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002 г. [5], длительный прием АСК (75–325 мг в сутки) снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно–сосудистой смерти на 23%. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца, 2002 г. [6] назначение АСК, при отсутствии противопоказаний, целесообразно всем больным ИБС. Общепризнана также необходимость терапии АСК у больных с периферическим сосудистым поражением, церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом [5].

Необходимо отметить, что АСК не решает все проблемы антитромботической терапии. Известно, что несмотря на терапию АСК около трети больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) в течение четырех лет переносят различные тромботические осложнения, половина из которых являются фатальными [7]. Частота сердечно–сосудистых осложнений у больных, перенесших ИМ и получающих АСК, достигает 10% в год [8], и до 17% пациентов умирает или переносит ИМ в течение года после эпизода нестабильной стенокардии [9].

Возможным объяснением недостаточного эффекта АСК является то, что препарат блокирует только один путь активации тромбоцитов (связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А

2). Кроме того, у 5–60% лиц с различными клиническими проявлениями атеротромбоза отмечается т.н. резистентность к АСК, когда прием препарата не вызывает значимого уменьшения агрегационных ответов тромбоцитов
in vitro [10].

Показано, что наличие резистентности к АСК обладает прогностической значимостью в отношении риска развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов после перенесенного инсульта [11] и у больных с документированным коронарным атеросклерозом [12], а также способствует увеличению частоты реокклюзий после эндоваскулярных вмешательств на периферических артериях у больных АПАНК [13].

В 2002 г. был опубликован фрагмент исследования

HOPE [14], целью которого было изучение взаимосвязи между частотой ИМ, инсульта и сердечно–сосудистой смерти и наличием резистентности к АСК у 976 больных с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Степень функциональной активности тромбоцитов определяли по уровню экскреции с мочой 11–дегидротромбоксана В
2стабильного метаболита тромбоксана А2, образующегося в тромбоцитах в процессе их агрегации. Исследование показало, что вероятность развития конечных точек возрастала почти в два раза по мере увеличения концентрации 11–дегидротромбоксана В
2 в моче. Таким образом, недостаточное подавление генерации тромбоксана А2 на фоне приема АСК было прогностически неблагоприятным.

Вышеперечисленные факты указывают на целесообразность усиления терапии АСК у больных с различными проявлениями атеротромбоза.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

являются наиболее сильными из всех известных на сегодняшний день антитромбоцитарных препаратов, поскольку они блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов, связанный с образованием мостиков между активированными IIb/IIIa рецепторами и адгезивными белками (фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда). Применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов в дополнение к терапии АСК и гепарином снижает частоту неблагоприятных исходов у больных в «острых» клинических ситуациях (острый коронарный синдром, эндоваскулярные вмешательства на коронарных артериях) [15].

Длительное (на протяжении месяцев) блокирование IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов теоретически может представляться весьма заманчивым направлением антиагрегантной терапии. Однако надежды, связанные с появлением пероральных представителей ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, не оправдались, так как исследования, посвященные их изучению (EXCITE, OPUS, SYMPHONY и др.), были досрочно завершены из–за большого числа серьезных геморрагических осложнений и увеличения смертности [15].

Среди других антиагрегантов наибольший интерес, начиная с конца 80–х годов, вызывают тиенопиридины, механизм действия которых в отличие от АСК связан с блокадой АДФ–индуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Первым представителем этой группы является тиклопидин

. В исследовании STIMS, 1990 г. [16], тиклопидин в сравнении с плацебо снижал суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно–сосудистой смерти у больных АПАНК на 20%. По данным исследования СATS
, 1989 г. [17], тиклопидин имел преимущество перед плацебо в отношении профилактики сердечно–сосудистых осложнений у больных после инсульта. Показано также, что назначение тиклопидина больным после транзиторных церебральных ишемических атак снижало риск повторных инсультов и смерти в большей степени, чем АСК (исследование TASS, 1989) [18]. В открытом рандомизированном исследовании
STAI, 1990 г.
[19], было показано, что добавление тиклопидина к стандартной антиангинальной терапии (без АСК и гепарина) у больных нестабильной стенокардией позволяет достоверно снизить частоту развития фатального и нефатального ИМ на 46% через 6 месяцев наблюдения. Необходимо отметить, что влияние тиклопидина на упомянутые конечные точки начинало проявляться только через 2 недели лечения, что согласуется с экспериментальными данными, согласно которым максимальный эффект тиклопидина на АДФ–индуцированную агрегацию тромбоцитов достигается не ранее 8–11 дня терапии [20]. Помимо медленного начала действия, недостатком тиклопидина является его плохая переносимость из–за диареи, аллергических реакций и нарушений кроветворения (лейко– и нейтропения) [21]. Серьезным осложнением терапии тиклопидином является тромбоцитопеническая пурпура, частота развития которой около 1/1600–5000 больных [22–25].

Клопидогрел

также является производным тиенопиридина и может быть даже более эффективным, чем тиклопидин. Объединенный анализ результатов 10 исследований (CLASSICS, TOPPS и др.), включивших 14000 пациентов, которым проводились КБА, показал, что прием клопидогрела и АСК в сравнении с комбинацией тиклопидина с АСК снижает риск развития сердечно–сосудистых осложнений в два раза [26]. По частоте побочных эффектов клопидогрел также выгодно отличается от тиклопидина. Так, в исследовании
ClASSICS, 2000 г. [27], осложнения, включающие случаи кровотечений, нейтропении, тромбоцитопении, наблюдались у 9,12% среди принимавших тиклопидин против 4,56% получавших клопидогрел. В этом же исследовании впервые продемонстрирована безопасность однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, назначавшейся для более быстрого ингибирования функции тромбоцитов. Частота развития всех нежелательных явлений, включая геморрагические осложнения, составила 2,9% против 6,3% при приеме 300 мг и 75 мг клопидогрела, соответственно.

Одно из наиболее опасных осложнений терапии тиенопиридинами – тромбоцитопеническая пурпура, встречается значительно реже при приеме клопидогрела, чем на фоне лечения тиклопидином. На сегодняшний день в доступной литературе [28] имеются сообщения лишь об 11 случаях тромбоцитопенической пурпуры, развившейся при приеме клопидогрела. Тромбоцитопеническая пурпура возникала у большинства больных в первые две недели лечения, имела тенденцию к рецидивированию, сопровождалась гемолитической анемией и в одном случае привела к летальному исходу.

В исследовании

CAPRIE, 1996 г. [8] было проведено сравнение эффективности клопидогрела и АСК в отношении профилактики тромботических осложнений у наиболее тяжелых больных атеросклерозом – с АПАНК или недавно перенесенными ИМ либо инсультом. Исследование показало, что длительная терапия клопидогрелом снижает суммарную частоту развития сердечно–сосудистой смерти, ИМ и инсульта на 8,7%, р=0,043. Преимущества клопидогрела перед АСК были особенно очевидны среди пациентов, у которых риск развития тромботических осложнений традиционно считается наиболее высоким. Так, снижение относительного риска всех сердечно–сосудистых событий составило 23,8% у больных с АПАНК [8], 31,2% у больных, перенесших операцию коронарного шунтирования [29], 21% у больных с сахарным диабетом [30]. Группы клопидогрела и АСК не различались по частоте геморрагических осложнений, нейтропении и тромбоцитопении, однако случаев сыпи и диареи было в два раза больше при приеме клопидогрела.

Таким образом, клопидогрел является новым высокоэффективным и относительно безопасным дезагрегантом для профилактики тромботических эпизодов и сердечно–сосудистой смерти у больных с атеросклерозом.

Учитывая воздействие клопидогрела и АСК на различные пути активации тромбоцитов (клопидогрел блокирует АДФ путь,

активность АСК специфична к циклооксигеназному пути, см. рисунок 1), перспективным представляется их сочетанное применение с целью усиления антитромботического эффекта.

Рис. 1. Механизмы действия антитромбоцитарных препаратов

В исследовании CURE, 2001 г. (12562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST) [31] было показано, что назначение комбинации клопидогрела с АСК в течение 3–12 мес. (в среднем – 9 мес.) позволяет снизить кумулятивный риск развития сердечно–сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией АСК. Различия в группах по частоте исходов начали проявляться уже через 2 часа от начала лечения, что связано с использованием однократной нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг, т.к. известно, что в обычной дозе (75 мг/сутки) оптимальный антитромбоцитарный эффект клопидогрела достигается только через несколько дней.

Количество серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии было больше, чем при монотерапии АСК, соответственно 3,7 и 2,7%, p<0,05, однако статистически достоверной разницы по числу угрожающих жизни геморрагий не отмечено – 2,1 и 1,8%. Риск кровотечений зависел от дозы АСК в комбинации с клопидогрелом и был выше при приеме > 200 мг, чем при < 100 мг в сутки (соответственно 3,9 и 1,9%) [32].

Изучение исходов в подгруппе пациентов, которым была проведена коронарная баллонная ангиопластика (под–исследование PCI–CURE, n=2658), также подтвердило безусловные преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии

[33]. Ангиопластика выполнялась в среднем через 10 дней от включения в исследование. Все больные получали клопидогрел в течение 4–х недель после ангиопластики, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. Суммарная частота сердечно–сосудистой смерти, ИМ и потребности в срочной ангиопластике за 30 дней наблюдения составила 4,5% в группе комбинированной терапии в сравнении с 6,4% в группе АСК, что соответствовало снижению относительного риска на 30%, p=0,03. Снижение относительного риска смерти и ИМ за 12 месяцев наблюдения в группе комбинированной терапии составило 25%, p=0,047.

На основании полученных данных Американской ассоциацией сердца в 2002 г. [34] был сделан вывод о целесообразности использования комбинации АСК + клопидогрел всем больным с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST:

как тем, у которых планируется ангиопластика, так и без проведения вмешательств на коронарных артериях. Рекомендуемая длительность назначения клопидогрела составляет от 1 до 9 месяцев.

В ноябре 2002 года были опубликованы результаты исследования

CREDO [35], одной из целей которого было изучение эффективности длительного (в течение 1 года) лечения клопидогрелом 75 мг/сутки в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии, включающей АСК, у больных, подвергнутых КБА. Всего в исследование было включено 2116 пациентов с коронарным атеросклерозом, подходящим для выполнения КБА. Различные проявления ОКС были у 69% больных, в 33% случаев ангиопластика выполнялась в плановом порядке. В группе комбинированного лечения предусматривалось назначение клопидогрела за 3–24 часа до КБА в нагрузочной дозе 300 мг. Больные в обеих группах получали клопидогрел и АСК в течение 28 дней после КБА, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией.

У пациентов, продолжавших принимать АСК и клопидогрел, суммарный риск развития ИМ,

инсульта и сердечно–сосудистой смерти был ниже на 26,9% через 12 месяцев наблюдения, р=0,02. При этом достоверного увеличения числа больших геморрагий не было (8,8% в группе комбинированного лечения в сравнении с 6,7 % в группе АСК, p=0,07). Было подсчитано, что на 1000 пролеченных больных за 12 месяцев наблюдения назначение клопидогрела предотвращает развитие 30 сердечно–сосудистых событий. Снижение риска сердечно–сосудистых осложнений при комбинации АСК с клопидогрелом наблюдалось независимо от наличия или отсутствия ОКС и назначения блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

Еще одним важным выводом исследования является необходимость добавления клопидогрела к АСК до выполнения КБА. Предварительное назначение клопидогрела снижало риск развития ИМ, смерти и потребности в срочной реваскуляризации на 18,5% за 28 дней наблюдения. Эффект клопидогрела зависел от времени назначения нагрузочной дозы. Прием клопидогрела менее, чем за 6 часов до КБА не оказывал влияния на частоту развития неблагоприятных исходов в течение первых 28 дней, в то время как более раннее назначение препарата снижало их риск на 38,6% (р=0,05).

Резюмируя исследования, посвященные клиническому использованию клопидогела, можно утверждать, что терапия клопидогрелом в комбинации с АСК снижает риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных, подвергаемых КБА, а также улучшает исходы больных с ОКС без подъемов ST независимо от выполнения вмешательств на коронарных артериях. При этом клопидогрел следует назначать на протяжении 9–12 месяцев, а возможно и дольше. Опыт использования клопидогрела у других категорий больных атеросклерозом ограничивается к настоящему времени лишь единственным рандомизированным исследованием (CAPRIE). Учитывая недостаточную оценку эффективности при длительном приеме, назначение клопидогрела у стабильных больных атеросклерозом может рассматриваться, как альтернатива АСК при непереносимости последней [6] либо при наличии дополнительных факторов риска (АПАНК, сопутствующий сахарный диабет, перенесенное коронарное шунтирование). Принимая решение о назначении клопидогрела, особенно в комбинации с АСК, необходимо иметь в виду увеличение возможного риска геморрагических осложнений. Кроме того, терапия клопидогрелом предполагает контроль уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, особенно в первые две недели лечения.

В настоящее время эффективность и безопасность комбинированной антиагрегантной терапии, включающей клопидогрел и низкие дозы АСК, изучается в рандомизированных исследованиях у больных с различными проявлениями атеротромбоза, недостаточностью кровообращения и мерцательной аритмией. Таким образом, можно предполагать, что показания к приему клопидогрела в ближайшем будущем могут быть расширены.

Крайне интересным представляется исследование

CHARISMA, продолжающееся в настоящее время. Цель исследования – установить, может ли комбинация клопидогрела и АСК быть более эффективной, чем прием одной только АСК, в предотвращении развития новых сердечно–сосудистых событий у пациентов, имеющих высокий риск атеротромботических осложнений. В исследование включаются стабильные пациенты с симптомами атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов (ИБС, ишемическая болезнь мозга, перемежающаяся хромота), а также пациенты, имеющие сердечно–сосудистые факторы риска (сахарный диабет, диабетическая нефропатия, бессимптомный атеросклероз сонных артерий и артерий нижних конечностей и др.). CHARISMA является крупнейшим проектом, объединяющим 800 исследовательских центров в 32 странах. Набор больных (n=15200) планируется завершить в 2003 году. Предполагаемая продолжительность лечения – 42 месяца. Результаты исследования CHARISMA помогут более четко определить место клопидогрела в предотвращении осложнений атеросклероза.

Еще одной группой антитромботических препаратов, длительное применение которых может обсуждаться у больных атеросклерозом, являются непрямые антикоагулянты

 
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2020 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]