Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения
Академик РАН и РАМН, профессор В.С. Савельев, профессор В.А. Петухов, А.В. Каралкин, Д.К. Фомин
РГМУ
Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению ряда заболеваний, обусловленных нарушениями липидного метаболизма. Эти заболевания (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз) в настоящее время рассматриваются с позиций липидного дистресс–синдрома [16,17,18].
Термин липидный дистресссиндром (ЛДС) возник вследствие многолетнего изучения
нарушений липидного метаболизма в хирургии, а установленные при этом
закономерности характеризовались общими для всех входящих в него нозологий
патологическими состояниями, основу которых составляет дислипопротеидемия
(ДЛП). Было доказано, что наиболее ранним клиническим манифестом ЛДС является
холестероз желчного пузыря с нарушением его моторноэвакуаторной функции,
сопровождающийся нарушением синтеза желчи в печени и замедлением ее поступления
к кишечник [2,7,9,20]. Согласно разработанной стратегии лечение ЛДС складывается из двух
составляющих лечения ДЛП и лечения пораженного органамишени. Оставив вне
рассмотрения вторую составляющую, остановимся на основных принципах лечения ДЛП.
Коррекция нарушений липидного метаболизма предусматривает строгое соблюденние
следующих условий: 1 лечение ДЛП должно быть длительным (иногда пожизненным); 2
лечение ДЛП должно быть безопасным для пациента. Располагая 15летним опытом хирургического (операция парциального
илеошунтирования ПИШ) и консервативного лечения пациентов с ЛДС, для
нормализации дислипопротеидемии, в последние годы мы отдаем предпочтение методу
консервативной блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот
(ЭГЦЖК) разработанным нами специальным препаратом ВПЭ Фишант (патент РФ №
2054931). Проведенная сравнительная оценка эффективности современных
гиполипидемических препаратов, включая ингибиторы ГМГкоэнзим Аредуктазы, и ВПЭ ォФишантサ
выявила преимущества последней [3]. Они заключались, в первую очередь, в
отсутствии какихлибо противопоказаний и осложнений при длительном многолетнем
приеме при равном, а у целого ряда больных превосходящим таковой при лечении
статинами биохимический эффект. Клиническая эффективность препарата ВПЭ Фишант и абсолютное отсутствие
осложнений при лечении ЛДС объясняются, с одной стороны, нейтральными для
организма его компонентами, с другой конкретной способностью восстанавливать
нарушенный физиологический баланс холестерина (ХС) при помощи уникального
естественного механизма ЭГЦЖК. Этот механизм воспроизводим (в чем мы неоднократно убеждались) в условиях
нормального функционирования внепеченочных желчных путей желчного пузыря (ЖП) и
холедоха, т.е. при снижении пула поступающих в кишечник желчных кислот трудно
рассчитывать на хороший терапевтический эффект. Анализируя результаты лечения ЛДС, мы обратили внимание на то, что при всех
прочих равных условиях примерно у 3035% пациентов они были значительно хуже. Это
выражалось в достоверно меньшем в абсолютном значении снижении концентраций
плазменных липидов и атерогенных липопротеидов и наличии длительного (от 2 до 6
месяцев) рефрактерного периода на проводимую терапию. Причем это касалось как
пациентов, перенесших хирургическую блокаду ЭГЦЖК, так и получавших ВПЭ Фишант. Обследуя пациентов в различные сроки после ПИШ, мы установили, что ォпикサ
положительной динамики плазменных липидов совпадает по времени с нормализацией
моторноэвакуаторной функции желчного пузыря (612 месяцев). Это обстоятельство
позволило нам отказаться от симультанной холецистэктомии при илеошунтировании и
в то же время обратить внимание на тесную взаимосвязь нарушений билидинамики с
результатами лечения ДЛП. В этой связи были изучены внепеченочные билиарные дисфункции (ВБД) при ЛДС с
целью разработки методов их коррекции в надежде улучшить тем самым результаты
лечения ЛДП. Прежде всего следует остановиться на этиопатогенезе внепеченочных билиарных
дисфункций при ЛДС. Согласно решениям Римского консенсуса (Рим, 1999) в
настоящее время дисфункции билиарного тракта включают в себя все заболевания,
связанные с нарушениями моторики билиарного тракта (дисфункции желчного пузыря и
сфинктера Одди) независимо от их этиологии [29]. Главной причиной формирования ВБД при липидном дистресссиндроме следует
считать холестероз желчного пузыря (ХСЖП) и внепеченочных желчных протоков.
История изучения холестероза желчного пузыря, по сути, является многолетним
опытом исследования локального органного проявления (желчный пузырь) липидного
дистресссиндрома. Проблема холестероза желчного пузыря родилась в 1857 году благодаря Wirchov,
впервые обнаружившему в слизистой оболочке желчного пузыря зернистые жировые
массы, видимые невооруженным глазом [69]. Крестным отцом этой проблемы следует
признать Bottcher (1857), представившего по просьбе Wirchov детальное макро и
микроскопическое описание холестероза желчного пузыря [27]. Следующими важными вехами в истории холестероза желчного пузыря можно считать
1923 год дату окончательно установленной Boyd W. природы липоидных отложений в
слизистой оболочке в виде эфиров холестерина [28] и 1959 год, когда Pavel J.
впервые обнаружил скопление ксантомных клеток в слизистом, подслизистом и
мышечных слоях желчного пузыря [58]. Эти события во многом предопределили будущее научное направление в изучении
этиопатогенеза холестероза желчного пузыря. Главным, на наш взгляд, этапом в развитии вопроса были первое высказывание о
возможной взаимосвязи развития холестероза с нарушениями липидного обмена, а
именно с гиперхолестеринемией [65] и первые предположения, сделанные Mentzer S.H.
[54] и Judd E.S. [45] о холестерозе желчного пузыря, как местном проявлении общего нарушения липидного обмена. Иными словами, с учетом современной концепции
холестероза желчного пузыря, Mentzer и Judd можно по праву считать авторами
термина органмишень при патологии липидного метаболизма. В дальнейшем эта позиция лишь подкреплялась многочисленными доказательствами,
из которых следует выделить работу Mackey W.A. [51], безапелляционно считавшего
гиперхолестеринемию решающим фактором развития холестероза желчного пузыря, а
также Feldmann M. [33], впервые публично доложившего липидную концепцию
патогенеза холестероза желчного пузыря на 11ом Всемирном гастроэнтерологическом
конгрессе, согласно которой желчному пузырю отведена пассивная роль, а
доминирующим фактором являются нарушения липидного обмена. Системность патологических процессов, выходящих за пределы органамишени,
также подтвердил Grose H., обнаружив при 22х аутопсиях, помимо холестероза
желчного пузыря, скопление ксантомных клеток в дистальных отделах стенки
холедоха и вирсунгова протока [39,40]. Большое количество терминов, предложенных для обозначения холестероза
желчного пузыря (земляничноягодный желчный пузырь [49], крапчатый, чешуйчатый
[26], холестериновый полипоз [53], липоидоз и т.д.), свидетельствует о
многообразии взглядов на патоморфологические проявления этой патологии. Холестероз желчного пузыря в зависимости от распространенности изменений на
слизистой и по наличию или отсутствию полипов подразделяется на диффузные,
очаговые и полипозные формы, а по наличию или отсутствию
камней на бескаменный или калькулезный [35,42,63].
Некоторые авторы описывают внепузырную локализацию холестероза
в пузырном протоке, вирсунговом протоке, холедохе, однако эти разновидности
встречаются достаточно редко [34,39,41], что можно объяснить отсутствием
специальных методов морфологической верификации с одной стороны, с другой
отсутствием системного подхода в изучении липидной инфильтрации, как единого для
всех органов гепатобилиарной зоны процесса. Выявление холестероза, по данным различных авторов, варьирует от 4,6 до 40,1%,
наиболее часто указываются цифры в пределах от 8 до 20% [10,22,41,49].
Бескаменные формы холестероза желчного пузыря встречаются реже,
Морфологические проявления холестероза наблюдаются в виде желтоватой сетки на
слизистой оболочке, а также мелких полиповидных разрастаний за счет отложения
липидов [13,15,24,38]. Химическая природа липидных отложений достаточно хорошо
изучена. Основу ее составляют эфиры холестерина и в меньшей степени чистый холестерин [1,52]. Гистологическая картина холестероза желчного пузыря подробно описана в
специальной литературе отложение эфиров холестерина происходит преимущественно в
слизистой оболочке, причем основная его часть локализуется не межклеточно, а в
так называемых пенистых или ксантомных клетках, скопления которых и определяют
характерную микроскопическую картину [1,15]. Часто очаги ксантомных клеток
обнаруживаются в мышечной оболочке, при этом наблюдается ее гипертрофия и
нарушение функции ЖП [52]. Сведения о динамике холестериновых отложений в стенке желчного пузыря
малочисленны и часто противоречивы: в одних сообщается о регрессе холестероза
вследствие слущивания ворсин эпителия и отрыва полипов, в других отстаивается
позиция замещения ксантомных клеток соединительной тканью [19,39,59,68]. Для более полного понимания формирования ВБД при липидном дистресссиндроме
остановимся на патогенезе нарушений функции желчного пузыря. Одной из наиболее очевидных и доказанных причин снижения сократительной
способности желчного пузыря является отложение липоидных компонентов
и, в первую очередь, эфиров холестерина в его стенке холестероз желчного пузыря
[11]. Развитие холестероза по отдельным звеньям этиопатогенеза аналогично
другому широко распространенному заболеванию атеросклерозу, основу которого
также составляют нарушения липидного метаболизма. Частое сочетание холестероза
желчного пузыря с различными проявлениями атеросклероза, а также выявленные у
63,7% больных с холестерозом различные нарушения липидного обмена дополнительно
подтверждают их этиопатогенетическую общность [11,44]. Макроскопически принято выделять следующие морфологические формы холестероза
желчного пузыря: сетчатую, полипозную и смешанную, а
по распространенности процесса очаговую и диффузную
[27]. Важным является следующее обстоятельство: независимо от формы при
холестерозе значительно нарушается эвакуаторная функция желчного пузыря [27,44].
Так, у 63% пациентов, оперированных по поводу хронического бескаменного
билиарного болевого синдрома, при гистологическом исследовании удаленного
желчного пузыря были выявлены различные формы холестероза. Из них у 80% до
операции отмечалась сниженная сократительная способность желчного пузыря, и,
наоборот, у всех пациентов с нормальной сократимостью желчного пузыря признаков
холестероза не было обнаружено [44,46]. Формирование холестероза во многом обязано особенностям всасывательной
способности желчного пузыря. В нем, помимо солей и воды, абсорбируется
значительное количество свободного холестерина желчи и свободных жирных кислот
[48,55,56]. Этот процесс осуществляется не только путем пассивной диффузии, но и
путем энергозависимого эндоцитоза. Как правило, абсорбция холестерина слизистой
желчного пузыря зависит от концентрации холестерина в желчи и от длительности
его контакта со слизистой [61]. Поскольку транспорт воды осуществляется через
поверхность слизистой, то концентрация различных составляющих желчи будет выше в
слоях, прилежащих к слизистой оболочке, чем в просвете желчного пузыря.
Вследствие этого градиент концентрации липидов желчи способствует дальнейшему
наслоению и преципитации, что объясняет отложение холестерина преимущественно на
поверхности слизистой оболочки [61]. Известно, что холестерин поглощается клетками эпителия желчного пузыря и
эстерифицируется в эндоплазматическом ретикулуме. В дальнейшем эфиры связываются
с аполипопротеинами, синтезирующимися и служащими в стенке желчного пузыря для
транспортировки холестерина по лимфатическим сосудам в общий кровоток и печень
[57].
Дислипопротеидемия, являющаяся причиной развития холестероза желчного пузыря при ЛДС, достаточно часто сопровождается поражением печени и поджелудочной железы в виде жирового гепатоза и липогенного панкреатита [19].
Наряду с изменениями в печени и поджелудочной железе имеются сообщения об инфильтрации эфирами холестерина желчевыводящих путей [34]. Поражение фатерова соска при холестерозе связывается как с дислипидемией, так и с механической травмой мигрирующими из холедоха холестериновыми микролитами. Причем последний механизм вовлечения в патологический процесс органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при желчнокаменной болезни не объясняет наличие аналогичных системных проявлений при бескаменном холецистите и изолированном стенозе фатерова соска. Не является казуистикой и выявление холедохолитиаза при операциях по поводу бескаменного холецистита, а также таких изменений, как стеноз фатерова соска, склерозирующий холангит и панкреатит [3,47,62]. При этом нередко определяется холестериновая инфильтрация желчевыводящей системы. Холестероз внепеченочных желчных протоков достаточно давно упоминается в литературе. В 1913 году впервые описаны признаки холестероза общего желчного протока в эксперименте [21], а позже в клинической практике [66]. Особый интерес представляет сообщение о холестерозе холедоха у больной через 10 лет после холецистэктомии [47].
Целью данного исследования была диагностика и оценка результатов лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресссиндроме.
Материал и методы исследования
Вся работа была разделена на 3 этапа. На первом предстояло разработать достоверные методы диагностики ВБД. Для этого было изучено функциональное состояние гепатобилиарной системы по данным стандартной гепатобилисцинтиграфии (ГБСГ) у 24 пациентов с бескаменным и 48 пациентов с калькулезным холестерозом ЖП. Диагноз холестероза был подтвержден у всех пациентов сначала при ультразвуковом исследовании, а в последующем данными патоморфологических исследований удаленных желчных пузырей.
ГБСГ является по своей сути уникальным методом, позволяющим объективно оценивать наиболее важные с позиций концепции липидного дистресссиндрома процессы: желчесинтетическую и желчеэкскреторную функции печени. Она основана на регистрации пассажа короткоживущих радионуклидов по билиарному тракту, проводилась на гаммакамере Diakam фирмы Simens (Германия) с обработкой данных на компьютере Icon. Исследование проводилась натощак, в горизонтальном положении пациента после введения 3 мКм Тс99м+бромезида внутривенно. Длительность исследования составляет 60 минут. В качестве желчегонного завтрака пациенты принимали желтки куриных яиц через 30 минут от начала процедуры.
Нормальными показателями ГБСГ считалось время полувыведения Т1/2 радиофармпрепарата (РФП) из печени менее 35 минут, Т1/2 из холедоха менее 50 минут, время поступления РФП в 12ти перстную кишку менее 40 минут. Признаком адекватного поступления РФП в кишечник считалось преобладание активности РФП в 12ти перстной кишке по сравнению с таковой в холедохе к концу исследования.
По результатам стандартной ГБСГ больные были разделены на две группы. Первую группу составили 42 пациента со своевременным (не нарушенным) пассажем РФП по холедоху (время полувыведения РФП из общего желчного протока (Т1/2 холедоха) не превышало 50 минут).
Общепринятая методика радиоизотопного исследования с желчегонным завтраком не всегда позволяет визуализировать желчный пузырь, а также конкретизировать характер функциональных изменений желчеоттока. Это объясняется тем, что пищевая нагрузка оказывает свое действие как посредством активации поступления в кровоток холецистокинина (ХК) при раздражении I клеток двенадцатиперстной кишки и интрамурального нервного сплетения [37,43]. Активность пищеварительных ферментов и чувствительность сфинктерного аппарата желчевыводящих путей к интестинальным гормонам весьма вариабельны и трудноопределимы на практике [4,5]. Тонус интрамуральных нервных волокон также зависит от физиологической активности органов верхних отделов пищеварительного тракта [70].
В связи с этим на втором этапе работы была обследована вторая группа из 30 пациентов с нарушениями пассажа РФП по холедоху, обусловленными функциональными нарушениями желчеоттока. Для уточнения характера этих нарушений всем им была выполнена ГБСГ с аминокислотным холекинетическим тестом.
Показанием к проведению ГБСГ с быстрой инфузией растворов аминокислот (ГБСГАХТ) (патент РФ № 2166333) являлась необходимость уточнения характера нарушений пассажа РФП по желчным путям, выявленных в результате проведения стандартной ГБСГ.
В связи с тем, что ГБСГАХТ является новой и неизвестной большинству врачей методикой, остановимся подробнее на ее проведении.
Исследование проводится натощак. Через 30 минут после введения РФП и начала исследования в периферическую вену вводится раствор аминокислот Вамин14 или Фреамин, не содержащий глюкозу и электролиты. Последнее условие мы считаем весьма важным, так как возникающая при инфузии глюкозы гипергликемия полностью или частично ингибирует секрецию ХК [30]. Доза препарата выбирается из расчета 1,52 мл/кг массы тела (80130 мл). Продолжительность инфузии составляет 57 минут, поскольку введение раствора аминокислот более 10 минут (независимо от дозы) не приводит к увеличению выброса ХК и, наоборот, снижает инкрецию гормона [47]. Дисфункция сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей и причина замедленной экскреции радиофармпрепарата гепатоцитами оценивалась на основании различий показателей стандартной ГБСГ и гепатобилисцинтиграфии с аминокислотным холецистокинетическим тестом.
На 3 этапе исследования были изучены внепеченочные билиарные дисфункции при консервативном лечении ЛДС с помощью ВПЭ Фишант (n=26) и в комбинации (n=21) с препаратом, ликвидирующим спазм и дисфункции желчных путей мебеверином (Дюспаталином) компании Солвей Фарма (Германия).
Выбор именно этого лекарственного средства не был случайным, он основан на уникальном отличии мебеверина от других холинэргических препаратов, используемых при лечении функциональных нарушений желчных путей. Эти препараты, блокируя мускариновые и a1адренергические рецепторы, предотвращают возникновение мышечного сокращения и, как следствие, нарушают функцию внепеченочных желчных путей, в первую очередь желчного пузыря. Дюспаталин блокирует наполнение депо мышечных клеток внеклеточным кальцием и предотвращает длительный отток ионов калия, не допуская тем самым развитие постоянной релаксации и гипотонии билиарного тракта [31,32]. Пациенты принимали по 100 мг мебеверина 4 раза в сутки в течение 2 месяцев.
Результаты и их обсуждение
Согласно литературным данным, одним из основных факторов нарушения функции гепатоцитов, помимо обусловленных самим липидным дистресссиндромом, являются колебания гидростатического давления в желчных путях [9,16,81]. Поэтому состояние выделительной функции печени анализировалось раздельно у больных со своевременным пассажем РФП по холедоху (группа I) и нарушенным пассажем (группа II). Данные представлены в таблице 1 и на рисунке 1.
Рис. 1. Функциональное состояние печени при холестерозе желчного пузыря
Ваш комментарий