Ваш регион

Москва

Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения анаэробных и протозойных инфекций

Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения анаэробных и протозойных инфекций

Е.Н. Падейская - д.м.н. профессор Москва

URL

   Производные 5-нитроимидазола (5-НИМЗ) составляют важную группу высокоактивных антимикробных препаратов системного действия для лечения инфекций человека и животных, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и группы заболеваний, вызванных простейшими [1-6]. Препараты могут проявлять активность в отношении некоторых представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов).
   5-НИМЗ не действуют на аэробные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и прионы (возбудители медленных инфекций) и не применяются для лечения заболеваний, вызванных этими микроорганизмами.
   Следует иметь в виду, что производные 5-НИМЗ - низкомолекулярные соединения, по химическому строению
, физико-химическим свойствам, антимикробной активности, фармакокинетическим параметрам и токсикологическим характеристикам отличаются от производных имидазола с противогрибковым действием. Последние являются препаратами более сложного химического строения, в структуре которых отсутствует нитрогруппа и какие-либо другие заместители в имидазольном цикле; механизм их противогрибкового действия принципиально отличается от механизма действия 5-НИМЗ. Имидазольные антимикотики не активны в отношении анаэробных бактерий и патогенных простейших [7].
Таблица 1. Антимикробные препараты - производные 5-нитроимидазола

   Впервые антипротозойная активность среди нитроимидазолов была установлена в 1956 г. у 2-нитроимидазола (азомицин), что послужило началом интенсивных поисков антимикробных препаратов в этом ряду соединений [1]. Первым препаратом группы НИМЗ, предложенным для медицинской практики, был метронидазол (производное 5-НИМЗ), синтезированный в 1957 г. и впервые примененный в клинике для лечения трихомонадной инфекции в 1960 г. Спустя два года была установлена его эффективность в отношении большинства анаэробных бактерий [3-5]. В течение последующих 40 лет в ряду НИМЗ был синтезирован ряд высокоактивных аналогов метронидазола и разработана серия новых препаратов этой группы, также с высокой активностью только в отношении простейших и анаэробных бактерий (табл. 1). Все препараты имеют обязательно нитро(NO2)-группу в 5-м положении имидазольного цикла; изменение их химической структуры и физико-химических свойств, а соответственно и некоторых особенностей биологического действия (главным образом фармакокинетики и токсикологии) связано с модификацией заместителей по положениям 1 и 2-го цикла. По степени антианаэробной и антипротозойной активности все производные 5-НИМЗ оказались близкими между собой. В процессе поисковых исследований были синтезированы и некоторые 2- или 4-нитроимидазолы, которые также проявляли антипротозойные свойства, но были менее активны in vivo, чем производные 5-НИМЗ, и не были рекомендованы для клинической практики.
Таблица 2. Активность (мг/л) in vitro метронидазола (МДЗ), тинидазола (ТДЗ) и орнидазола (ОДЗ) в отношении анаэробных бактерий [4, 8, 9]

Микроорганизм

Препарат

МПК, диапазон

МПК90

Bacteroides

Fragilis

МДЗ
ТДЗ
ОДЗ

0,01-25
0,1-6,3
0,1-6,3

0,5-4
1,6
1,6

Bacteroides spp.

МДЗ

0,25-256

0,5-6,2

B.melaninogenicus

МДЗ
ТДЗ
ОДЗ

0,1
0,1
0,1

0,1
0,1
0,1

Fusobacterium spp.

МДЗ
ТДЗ
ОДЗ

0,06-32
0,1
0,1

0,5-4
0,1
0,1

Clostridium
perfringens

МДЗ
ТДЗ
ОДЗ

0,1-128
0,2-1,6
0,2-1,6

0,5-4
1,6
0,8

Clostridium spp.

МДЗ
ТДЗ
ОДЗ

0,1-3,1
0,1-3,1
0,1-1,6

1,6
1,6
0,8

Peptococcus spp.

МДЗ

0,06-8

0,25-8

Peptostreptococcus spp.

ТДЗ
ОДЗ

0,1-1,6
0,1-1,6

0,8
0,4

   Наиболее широкое применение в медицинской практике получили метронидазол (первый представитель 5-НИМЗ), тинидазол и орнидазол (см. табл. 1). В значительной степени интерес к этим препаратам связан с их достаточно хорошей переносимостью и хорошими фармакокинетическими свойствами. Все три препарата зарегистрированы и разрешены для медицинского применения в России.
   В настоящем обзоре представлена общая характеристика антимикробной активности метронидазола, тинидазола и орнидазола, определено значение 5-НИМЗ среди других антимикробных препаратов и, кроме того, оценено возможное значение для клиники некоторых других представителей данного класса химиотерапевтических препаратов.
Таблица 3. Бактерицидная активность нитроимидазолов в отношении 50 штаммов B.fragilis [16]

Препарат

Минимальная бактерицидная концентрация, мг/л

 

число штаммов

 

0,03

0,06

0,12

0,25

0,5

1,0

2,0

Метронидазол    

1

10

25

10

1

Тинидазол

1

1

3

18

13

14

 
Орнидазол    

1

10

21

16

2

Таблица 4. Частота выделения резистентных штаммов в группе B.fragilis (551 штамм) к различным антимикробным препаратам [17]

Препарат Резистентные штаммы, %
Метронидазол

0

Хлорамфеникол

0

Имипенем

<1

Тикарциллин+клавулановая кислота

<1

Клиндамицин

4

Цефокситин

5

Пиперациллин

11

Моксалактам

15

Цефотетан

26

Цефтизоксим

39

Цефотаксим

41

Цефоперазон

56

Цефтазидим

68

   Подробный обзор терапевтической эффективности каждого из трех перечисленных 5-НИМЗ, учитывая широкие показания к применению и большой клинический опыт, накопленный почти за 40 лет, должен быть предметом отдельных публикаций. 5-НИМЗ - плохорастворимые соединения; с этим связаны определенные трудности при разработке инъекционных форм препаратов.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры 5-НИМЗ при приеме внутрь

Препарат Биодоступность, % Смакс, мг/л Тмакс, ч Т1/2, ч Связывание с белками,% Выведение почками
Метронидазол

88-95

6-40

1-2

9 (6-10)

<20

60-80% (20% неизмененный)
Тинидазол

90

58

2

12 (10-14)

10

Медленное выведение, реабсорбция в канальцах
Орнидазол

90

6-36

3

13 (12-14)

15

До 85% в течение 5 дней (4% неизмененный)

Таблица 6. Концентрации НИМЗ в крови и ликворе после однократной дозы внутрь [16]

Препарат (доза, г) Концентрация, мг/л (n-количество больных)
в крови через 1 ч в ликворе через 1,5 ч ликвор/кровь, %
Метронидазол (2,4)

34,9+19,1 (n=55)

   
 

34,6+6,0 (n=4)

14,7+7,4 (4)

42

Тинидазол (2)

29,4+24,9 (n=28)

   
 

37,3+3,8 (n=4)

30,3+10,2 (4)

80

Орнидазол (1,5)

23,6+12,3 (46)

 

до 40

Таблица 7. Концентрации (мг/л) метронидазола в сыворотке крови, отделяемом из уха и слизистой оболочке у больных с хроническим средним отитом через 2-4 ч после приема 2,4 г препарата [16]

Число больных

Сыворотка крови

Отделяемое

Слизистая

12

42,2+8,3

31,8+25,6

 

4

51,5+3,9

 

35,5+15,0

Таблица 8. Фармакокинетические параметры метронидазола у здоровых добровольцев в зависимости от пути введения и лекарственной формы, содержащей 500 мг препарата [26]

Параметр Суспензия Суспензия Свечи на жировой основе Свечи на ПЭГ 1000-6000*
С макс, мг/л

10,4+1,7

4,8+1,6

4,5+1,2

6,8+1,4

Т макс, мин

40+20

80+25

270+100

170+50

AUC 0-24 ч, мгЈч/мл

114,1+17,1

27,3+10,0

20,7+5,8

35,8+8,0

Биодоступность, %

100

55+20

55+7

78+13

* - ПЭГ - полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой.

Таблица 9. Дозы и схемы назначения 5-НИМЗ у взрослых больных

Препарат, инфекция Доза (г), кратность введения в сутки, длительность лечения
Метронидазол
Анаэробная инфекция (тяжелые формы) 0,5 внутривенно через 8-12 ч с переходом на прием внутрь, 7-10 дней
Трихомониаз 1) 2,0 однократно
2) 0,4-0,5 через 12 ч, 5 дней
3) 0,25 через 8-12 ч, 10 дней
Амебиаз (кишечная форма) 0,6-0,8 через 8 ч, 8-10 дней
Лямблиоз 1) 0,4 через 8 ч, 5 дней
2) 0,25 через 12 ч, 10 дней
Тинидазол
Анаэробная инфекция 2,0 внутрь начальная доза, затем по 1,0 в сутки (можно в 2 приема), 4-5 дней;
Трихомониаз 2,0 внутрь, однократно
Амебиаз кишечная форма 2,0 внутрь, 1 раз в сутки, 2-4 дня
Амебный абсцесс печени 1,5-2,0 внутрь в сутки 6 дней (не более 10 г на полный курс)
Лямблиоз 2,0 внутрь однократно
Орнидазол
Анаэробная инфекция внутривенно 0,5-1,0 начальная доза, 0,5 внутривенно или внутрь (ступенчатая терапия), 5-10 дней
Трихомониаз 1) 0,5 внутрь однократно или 1,0 внутрь однократно + 0,5 интравагинально;
2) 0,5 внутрь через 12 ч, 5 дней;
3) схема 2+0,5 интравагинально 5 дней
Амебиаз кишечная форма 1,5 внутрь в сутки (1 прием), 3 дня;
все формы амебиаза 0,5 внутрь через 12 ч, 5-10 дней;
амебный абсцесс 0,5-1,0 внутривенно начальная доза, затем 0,5 внутривенно, через 12 ч, 3-6-10 дней
Лямблиоз 1,5 внутрь в 1 прием, 1-2 дня

Таблица 10. Дозирование 5-НИМЗ при курсовом лечении в зависимости от состояния функции почек и печени (по отношению к рекомендуемой разовой дозе)*

Препарат

Изменение дозировки при клиренсе креатинина

При тяжелом нарушении функции печени
> 50 мл/мин 10-50 мл/мин < 10 мл/мин
Метронидазол 100% каждые 6-8 ч 100% каждые 6-8 ч 50% каждые 6-8 ч Снижение дозы
Тинидазол   Дозы не изменяются: 100% каждые 12 ч    
Орнидазол 100% каждые 12 ч 100% каждые 24 ч 100% каждые 24 ч Снижение дозы
* Снижение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику однократной (!) дозы 5-НИМЗ

Антимикробная активность
   
Метронидазол, тинидазол, орнидазол, также как и другие препараты группы 5-НИМЗ, активны в отношении грамотрицательных и грамположительных анаэробных бактерий и простейших: трихомонад, лямблий, дизентерийной амебы, балантидий, лейшманий.
   Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает
Bacteroides spp., в том числе - B.fragilis, B.distasons, B.ovatus, B.thetaiotamicron, B.vulgatus, B.caccae, B.uniformis; Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., в том числе - Clostridium difficile; Peptococcus, Peptostreptococcus (табл. 2). МПК90 метронидазола, тинидазола и орнидазола в отношении анаэробов колеблются от 0,1 до 4 мг/л [8-10].
   К 5-НИМЗ устойчивы
Propionibacterium и Actinomyctes (МПК более 100 мг/л).
   К 5-НИМЗ, и к метронидазолу в частности, чувствительны некоторые штаммы
Helicobacter pylori, которые не являются облигатными анаэробами и относятся к микроаэрофилам. МПК метронидазола и тинидазола в отношении H.pylori колеблются в диапазоне 0,125 - > 32 мг/л при МПК90>32 мг/л. В этих же пределах препараты активны и в отношении другого микроаэрофила Gardnerella vaginalis: диапазон МПК от 1 до > 128 мг/л, МПК90 - 4 - > 128 мг/л [4].
   По действию на анаэробные бактерии in vitro метронидазол сопоставим с другими препаратами (клиндамицин, амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) и несколько уступает карбапенемам (меропенем, имепенем) и новым фторхинолонам
(клинафлоксацин, моксифлоксацин) [4].
   Из группы простейших к 5-НИМЗ чувствительны
Trichomonas spp., в том числе Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Balantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp.; эффект существенно зависит от экспозиции, однако активность высокая и находится в пределах МПК < 0,3-6 мг/л, за исключением некоторых штаммов Giardia lamblia. Метронидазол вызывает гибель трофозоитов G.lamblia in vitro и в организме в концентрациях от 1 до 50 мг/л. Трихомонацидное действие препарата в отношении 90% клеток в культуре T.vaginalis проявляется при концентрации метронидазола 2,5 мг/л и экспозиции - 24 ч. Влияние экспозиции хорошо демонстрируется в опытах с E.histolytica: морфологические изменения в клетках отмечаются при концентрациях 1-2 мг/л через 6-20 ч, полный протистоцидный эффект - через 24 ч. При концентрации 0,2 мг/л цидный эффект наступает через 72 ч [4, 11, 12].
   Метронидазол, тинидазол, орнидазол и другие 5-НИМЗ являются ДНК-тропными препаратами с бактерицидным типом действия и с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные внутриклеточно восстанавливать нитрогруппу с образованием активных метаболитов. Мишенью действия восстановленных 5-НИМЗ в микробной клетке являются ДНК, РНК и клеточные белки.
   Рассматривают 4 стадии в антимикробном эффекте этих препаратов:
   - проникновение в микробную клетку;
   - восстановление нитрогруппы под действием ферментных систем бактерий;
   - антимикробное действие восстановленных продуктов;
   - выведение из клетки образовавшихся внутриклеточно продуктов трансформации [4, 13].
   Восстановление 5-НИМЗ в микробной клетке осуществляется под действием нитроредуктаз бактерий, которые катализируют процесс взаимодействия в клетке белков групп ферридоксинов с нитросоединениями. Процесс внутриклеточной трансформации 5-НИМЗ сопровождается также образованием свободных радикалов, которые повреждают ДНК (в аэробных условиях образование свободных радикалов снижается). Продукты восстановления 5-НИМЗ ингибируют синтез ДНК-микробных клеток, образуют комплексы с ДНК, вызывая ее деградацию, и нарушают процесс репликации и транскрипции ДНК. Кроме того, продукты внутриклеточной трансформации 5-НИМЗ обладают прямым цитотоксическим действием и нарушают процессы клеточного дыхания [4, 12-14].
   Препараты характеризуются быстрым бактерицидным действием; показана зависимость бактерицидного эффекта от концентрации (аналогично фторхинолонам и аминогликозидам), величины минимальных бактерицидных концентраций в отношении большинства анаэробных бактерий чаще всего равны или превышают МПК в 2-4 раза. Отмечен длительный постантибиотический эффект препаратов, например, для метронидазола в пределах 3 ч в отношении анаэробных бактерий [15]. Для большинства обследованных штаммов бактерицидные концентрации метронидазола, тинидазола и орнидазола находились в пределах 0,25-1 мг/л (табл. 3) [16].
   У микроорганизмов к НИМЗ может вырабатываться резистентность. Это может быть связано со снижением активности нитроредуктаз и соответственно со снижением степени внутриклеточной трансформации препаратов, снижением образования комплексов с ДНК и концентрации цитотоксических продуктов метаболизма, а также в связи со снижением проницаемости клеточной стенки бактерий или клеточной оболочки у простейших. Развитие резистентности микроорганизмов к метронидазолу, тинидазолу и орнидазолу существенно различается в зависимости от вида микроорганизмов, достаточно редко отмечается у простейших и большинства анаэробных бактерий. Развитие приобретенной устойчивости к 5-НИМЗ пока еще не является клинической проблемой. В организме при терапевтических дозах создаются высокие сывороточные и тканевые концентрации препаратов. Поэтому степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень терапевтических концентраций при курсовом лечении. Данные многоцентрового исследования по определению чувствительности бактерий группы
B.fragilis к различным антибактериальным препаратам показывают высокую чувствительность клинических штаммов к метронидазолу, хлорамфениколу и имипенему, а также низкий процент устойчивых штаммов к клиндамицину и цефокситину (табл. 4) [17].
   Важное значение имеет развитие резистентности к 5-НИМЗ, и к метронидазолу в частности,
у клинических штаммов H.pylori, учитывая роль этого микроорганизма в патогенезе язвенной болезни. Метронидазол и тинидазол - препараты, которые наряду с макролидами и некоторыми антибиотиками включают в комплексную терапию этого заболевания. Мониторинг чувствительности H.pylori к метронидазолу и кларитромицину на протяжении 5 лет показал значительный рост резистентности к метронидазолу: в 1991 г. выделяли 9% штаммов, устойчивых к метронидазолу, а в 1995 г. - 26,6%. Значительно медленнее возрастала устойчивость H.pylori к кларитромицину: в 1995 г. выделено только 4,4% устойчивых штаммов [18]. В другом исследовании анализ 1015 штаммов H.pylori показал, что за период с 1991 по 1995 г. частота выделения резистентных к метронидазолу штаммов возросла с 22 до 55,3% [19].

Фармакокинетика
   
Метронидазол, тинидазол, орнидазол и другие 5-НИМЗ характеризуются хорошими фармакокинетическими свойствами [2, 4, 6, 16, 20-26]. Биодоступность препаратов при пероральном применении высокая: 80-100%. Это исключает необходимость широко использовать внутривенное введение, которое обычно применяют только при тяжелых формах анаэробной инфекции (в том числе при инфекции ЦНС) и при внекишечном амебиазе (амебный абсцесс). Связывание препаратов белками плазмы низкое, в пределах 10-20%. Препараты имеют большой объем распределения, хорошо проникают в жидкости и ткани организма, грудное молоко, проходят плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (табл. 5-7). В ликворе (в зависимости от препарата) содержится 40 - 88% от концентрации препарата в крови. Лучше всего в ликвор проникает тинидазол. При менингитах концентрации метронидазола в ликворе могут соответствовать сывороточным. После применения препарата по 500 мг каждые 6 ч в течение 14 дней в ликворе определялось 23,8 мг/л метронидазола; имеются данные и о более высоких концентрациях препарата в ликворе ( до 72-80 мг/л) [4, 16, 20-22]. 5-НИМЗ обеспечивают также высокие концентрации в ткани мозга, что существенно отличает эту группу препаратов от большинства других антимикробных средств и имеет важное значение при лечении гнойно-воспалительных процессов в ткани мозга (часто связанных с анаэробной флорой) и для лечения амебных абсцессов и поражений ткани мозга при внекишечных формах амебиаза. Метронидазол определялся в гное абсцесса мозга в концентрации до 35 мг/л [23].
   Проникновение 5-НИМЗ в различные ткани и жидкости организма может достигать 70-94% от сывороточных концентраций [4, 6].
   5-НИМЗ хорошо проникают внутрь клеток; внутриклеточная концентрация метронидазола в полинуклеарах соответствовала экстрацеллюлярной концентрации [24].
   Препараты медленно выводятся из организма и после однократной дозы (1,5-2,4 г в зависимости от препарата) обеспечивают терапевтический уровень в крови и органах в отношении анаэробов и простейших в течение 2 дней. Период полувыведения 5-НИМЗ из крови колеблется в среднем от 6-10 ч для метронидазола до 10-14 ч для тинидазола и орнидазола и до 20 ч у некоторых других препаратов (например, секнидазола и сатранидазола). Период полувыведения 5-НИМЗ резко удлиняется у новорожденных (для метронидазола до 25 ч). При курсовом лечении препараты кумулируют. Медленное выведение тинидазола связано с частичной реабсорбцией препарата в почечных канальцах.
   Вместе с тем высокая антимикробная активность, хорошие фармакокинетические свойства, медленное выведение из организма позволяют в целом ряде случаев при протозойных инфекциях проводить лечение ударной дозой только однократно, что исключает кумулятивный эффект.
   С целью профилактики и лечения анаэробной инфекции у хирургических больных метронидазол назначали внутрь за 24 или 48 ч до операции в дозе 2 г и затем по 200 мг 3 раза в день в течение 7 дней. Концентрации препарата в плазме крови у 52 обследованных больных на протяжении всего курса колебались от 8,9 до 35 мг/л
(в среднем 20 мг/л) при введении ударной дозы за 24 ч и от 2 до 19,9 мг/л (в среднем 8 мг/л) при введении ударной дозы за 48 ч [25].
   5-НИМЗ достаточно хорошо всасываются при введении ректально или интравагинально. Концентрации метронидазола в крови после ректального введения 500 мг в виде суспензии составляли через 30 мин в среднем 4 мг/л, через 6 ч - 2,8 мг/л; после ректального введения 1 г в свечах максимальные концентрации в сыворотке крови достигались примерно через 4 ч и колебались от 7,6 до 15,6 мг/л [25].
   Степень всасывания при введении ректально зависит от вспомогательных веществ и наполнителей в лекарственной форме [26]. Свечи на основе полиэтиленгликолей (смесь ПЭГ с молекулярной массой 1000 + 6000) обеспечивали значительно лучшие показатели
фармакокинетики, чем свечи на жировой основе (табл. 8).
   Препараты метаболизируют в печени. Основными метаболитами являются гидроксипроизводные 5-НИМЗ с антимикробной активностью (антианаэробной и антипротозойной), которые также медленно выводятся из организма, как и исходный препарат, и могут усиливать его действие. В наибольшей степени метаболизирует метронидазол с образованием двух активных метаболитов (2-гидрооксиметильное производное, ацетилметронидазол) и ряда неактивных дериватов. Активные метаболиты уступают по активности исходному препарату, однако при взаимодействии с метронидазолом наблюдается аддитивное или синергидное действие. Гидроксиметильное производное метронидазола медленно выводится из организма (период полувыведения - Т
1/2 9,5-19 ч), что обеспечивает длительное совместное действие с метронидазолом [2].
   5-НИМЗ выводятся почками, в основном в виде метаболитов. В зависимости от препарата почками выводится до 60-85% от принятой дозы, при этом от 4 до 15-20% в неизмененном виде, остальное - в виде метаболитов. Неизменные препараты и частично их метаболиты экскретируются с желчью и выводятся с фекалиями.

Клиническое применение
   
Область применения 5-НИМЗ в клинике определяется возбудителями инфекции, в отношении которых эти препараты эффективны [27-29]. Хорошее проникновение в органы и ткани, включая ткань мозга, позволяет применять препараты практически при любой локализации инфекции или гнойно-воспалительного процесса. Метронидазол, тинидазол и орнидазол являются важными средствами для лечения тяжелых генерализованных форм анаэробной инфекции, включая инфекцию ЦНС.
   Наиболее широко в клинической практике применяют метронидазол как при анаэробных, так и при протозойных инфекциях. Тинидазол и орнидазол чаще применяют при протозойных заболеваниях, но с не меньшим успехом их можно использовать и при анаэробной инфекции.
   При протозойных инфекциях все три препарата применяют, как правило, внутрь и показаны:
   - для лечения трихомонадной инфекции как клинически выраженного, так и бессимптомного трихомоноза у женщин и мужчин, в том числе и для профилактики у полового партнера;
   - для лечения амебиаза - острой кишечной формы амебной дизентерии и внекишечного амебиаза, включая амебный абсцесс печени и амебный абсцесс мозга; при бессимптомной амебной дизентерии, хронической форме заболевания и при цистоносительстве 5-НИМЗ менее эффективны, так как хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и не обеспечивают при этих формах амебиаза необходимой концентрации в просвете кишечника;
   - для
лечения острых и хронических форм лямблиоза;
   - для лечения балантидиаза.
   Терапевтическая эффективность метронидазола, тинидазола и орнидазола при лечении трихомониаза, амебиаза (включая внекишечные формы) и лямблиоза, установленная в исследованиях 7
0-80-х годов, подтверждается публикациями последних 10 лет [4, 12, 30-36].
   Метронидазол, тинидазол и орнидазол с успехом применены для лечения всех форм гнойно-воспалительных процессов, вызванных анаэробными бактериями, и в комбинированной терапии при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях:
   - кожи и мягких тканей, костей и суставов;
   - ЦНС, включая абсцесс мозга;
   - интраабдоминальных (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекция желчного пузыря);
   - в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, инфекции после кесарева сечения, инфицированный аборт), при бактериальных вагинозах;
   - при эндокардитах, инфекциях дыхательных путей, бактериемии, вызванных бактероидами, в первую очередь
B.fragilis;
   - полости рта и околозубных тканей.
   Препараты также применяют для профилактики анаэробной инфекции при хирургических вмешательствах в колоректальной области, на желчном пузыре, в области малого таза, в ротовой полости.
   В случаях тяжелых форм аэробно-анаэробной или анаэробной инфекции показана ступенчатая терапия (внутривенно/внутрь), но следует иметь в виду и высокую эффективность пероральной терапии.
   Клинические данные показывают терапевтическую эффективность 5-НИМЗ при различных формах анаэробной инфекции и в комбинированной терапии при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях [4, 16, 20, 21, 25, 31-41]. В настоящее время очевидна необходимость включения метронидазола в схемы профилактического применения препаратов в случаях риска развития анаэробной инфекции [40, 42-44].
  
 5-НИМЗ хорошо сочетаются с другими группами химиотерапевтических средств и в комбинированной терапии могут применяться с бета-лактамами (бензилпенициллин, цефалоспорины - ЦС), аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, сульфаниламидами, ко-тримоксазолом.
   Для эмпирической терапии предполагаемой анаэробной или аэробно-анаэробной инфекции может быть предложен ряд схем лечения с включением 5-НИМЗ, а именно: 1) при инфекциях ЦНС - бензилпенициллин или ЦС III поколения + 5-НИМЗ (инъекционные
формы, а перорально - предпочтительнее тинидазол), фторхинолоны (пефлоксацин, ципрофлоксацин или офлоксацин) + 5-НИМЗ; 2) при интраабдоминальных инфекциях и инфекциях полости малого таза ЦС II или III поколения + 5-НИМЗ; 3) при инфекциях нижних дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационные пневмонии - бензилпенициллин или ЦС III поколения + 5-НИМЗ.
   Два препарата НИМЗ - метронидазол (чаще) и тинидазол применяются в комплексной терапии для эрадикации
H.pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, а также при лимфоме желудка. Следует иметь в виду, что в монотерапии 5-НИМЗ и другие антимикробные препараты недостаточно эффективны для эрадикации этого микроорганизма, и необходимо одновременное применение ингибиторов протонного насоса, препаратов висмута, а некоторые схемы включают кроме 5-НИМЗ дополнительно второй антимикробный препарат (кларитромицин, амоксициллин или тетрациклин) [45, 46]. Следует иметь в виду, что в последнее время отмечено повышение резистентности клинических штаммов H.pylori к НИМЗ, что снижает их эффективность. Макролиды, в частности кларитромицин, более эффективны, чем 5-НИМЗ в отношении этого микроорганизма.
   5-НИМЗ, в первую очередь метронидазол, с успехом применяют для лечения бактериальных вагинозов, причиной которых является патология экосистемы влагалища и активация роста облигатных анаэробов и
G.vaginalis. Последняя хорошо ассоциируется с облигатными анаэробами. Основное значение в лечебном действии 5-НИМЗ при бактериальных вагинозах имеет их активность в отношении облигатных анаэробов [47-49], а подавление гарднерелл является следствием нормализации биоценоза влагалища.
   В связи с высокой активностью в отношении C.difficile препараты показаны для лечения псевдомембранозного колита и некротического колита, вызванного
C.perfringens, а также некоторых хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), при которых возможна активация анаэробной флоры.
   Рекомендуемые дозы препаратов для взрослых представлены в табл. 9. Суточные дозы для детей моложе 12 лет (с массой тела менее 35 кг) находятся в пределах 25-40 мг/кг в 1-2 или 3 (метронидазол) приема. У детей с резко сниженной массой тела рекомендуется применять минимальные дозы, в частности у детей с массой тела менее 60% от нормы рекомендована суточная доза метронидазола 12 мг/кг [50]. Внутривенно препараты следует вводить путем медленной инфузии в течение 30-60 мин.
   При нарушении выделительной функции почек удлиняют интервалы между введениями или снижают разовую и суточные дозы (табл. 10); коррекция дозы при применении тинидазола не требуется.
   5-НИМЗ характеризуются достаточно хорошей переносимостью. Побочные реакции при терапии метронидазолом, тинидазолом, орнидазолом и другими 5-НИМЗ в основном однотипные. При применении препаратов возможны следующие побочные реакции:
   - со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - неприятный (металлический) вкус, сухость во рту, тошнота, боли в животе, диарея, рвота;
   - со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, при передозировке препаратов - депрессия, периферические невропатии, судорожные реакции (очень редко - эпилептические припадки);
   - кожно-аллергические - кожные сыпи, кожный зуд;
   - гематологические - лейкопения, нейтропения;
   - после внутривенного введения препаратов возможны флебиты и тромбофлебиты, боли в области введения растворов.
   При назначении препаратов следует учитывать перекрестный характер аллергии ко всем 5-НИМЗ. При применении у детей раннего возраста возможны кумулятивные эффекты (удлинение Т
1/2). При тяжелой недостаточности функции печени, а также у больных пожилого возраста при возрастной недостаточности функции печени необходимо предусматривать снижение дозировок препаратов. 5-НИМЗ следует применять с осторожностью у больных с заболеваниями ЦНС (при судорожных реакциях в анамнезе, при органических заболеваниях ЦНС) и нарушениями кроветворения (больший риск развития лейкопении, нейтропении). При терапии некоторыми 5-НИМЗ (метронидазол, тинидазол) за счет метаболитов возможно окрашивание мочи в темный цвет (орнидазол не изменяет цвет мочи).
   Как было указано, 5-НИМЗ хорошо совместимы с другими химиотерапевтическими препаратами. Необходимо иметь в виду, что 5-НИМЗ усиливают эффекты пероральных непрямых антикоагулянтов; концентрация препаратов снижается при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) и повышается при одновременном применении с ингибиторами микросомальных систем печени, в частности с блокаторами Н2-рецепторов (циметидин и некоторые другие препараты).
   5-НИМЗ в зависимости от физико-химических свойств по-разному взаимодействуют с алкоголем. Метронидазол и тинидазол несовместимы с алкоголем, так как ингибируют
в организме активность фермента альдегиддегидрогеназы и вызывают дисульфирамподобные реакции. Орнидазол и некоторые другие препараты этой группы совместимы с алкоголем.
   В эксперименте установлено канцерогенное и мутательное действие 5-НИМЗ. По действию
на плод препараты относятся к категории В по FDA (т.е. при изучении репродукции на животных не выявлено неблагоприятного действия на плод, а адекватных и контролируемых исследований у беременных не проведено) [51].
   Большой клинический опыт показывает безопасность препаратов с точки зрения индукции канцерогенеза. В 1996 г. опубликованы данные рандомизированного исследования, включавшего 60054 пациентов, которые показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол, не только не превышала, но была даже ниже, чем в контрольной группе [52]. Вместе с тем данные экспериментальной токсикологии с учетом хорошего проникновения препаратов через плацентарный барьер, высоких концентраций в амниотической жидкости и в плазме крови ребенка (до 20% от концентрации в крови матери) определили противопоказания к применению препаратов в I триместре беременности и ограничения к применению во II и III триместрах. При наличии безусловных показаний к назначению 5-НИМЗ при беременности следует ограничиваться интравагинальным применением. При беременности не рекомендуется также назначать однодневные курсы высокими ударными дозами, при которых достигаются наиболее высокие концентрации препаратов в крови матери и плода. Так как 5-НИМЗ хорошо проникают в грудное молоко, грудное вскармливание при показаниях к применению 5-НИМЗ должно быть отменено, молоко следует сцеживать и уничтожать, а возобновлять грудное вскармливание только через 48 ч после окончания приема препаратов.   

Заключение
   
Химиотерапевтические препараты - производные 5-НИМЗ почти 40 лет применяются в клинической практике и до настоящего времени остаются важными средствами системного действия для лечения протозойных и анаэробных инфекций.
   Причина высокой эффективности 5-НИМЗ определяется особенностями механизма антимикробного действия и быстрым бактерицидным эффектом, фармакокинетическими свойствами, длительно обеспечивающими высокие (превышающие бактерицидные) концентрации препаратов в тканях и жидкостях организма после однократного применения, и медленным развитием резистентности к 5-НИМЗ у большинства клинических штаммов микроорганизмов. 5-НИМЗ в целом достаточно хорошо переносятся больными, в том числе с тяжелыми генерализованными формами инфекций. Экспериментальные данные по канцерогенной активности 5-НИМЗ за время длительного медицинского применения препаратов не получили подтверждения в клинической практике.
   Принципиальных преимуществ по сравнению с основными тремя препаратами другие 5-НИМЗ (см. табл. 1) не имеют; вместе с тем можно отметить более длительное действие секнидазола и сатранидазола, а также и несколько более высокую активность сатранидазола в отношении простейших. Терапевтический эффект этого препарата при трихомониазе у взрослых больных
может быть достигнут при одноразовой дозе 600 мг [53].
   Оценивая значение 5-НИМЗ, необходимо отметить некоторые по необходимо отметить некоторые показания к их применению, не связанные с антимикробной активностью. Метронидазол можно применять в качестве радиосенсибилизирующего средства, повышающего эффективность лучевой терапии. Препарат хорошо проникает в слабо васкуляризированные зоны опухоли, оказывает радиосенсибилизирующий эффект на гипоксические клетки опухоли, которые характеризуются повышенной радиорезистентностью, и увеличивает тем самым чувствительность опухолей к облучению. В качестве радиосенсибилизирующего средства препарат применяют в высоких дозах. Для этих целей применяют растворимую лекарственную форму метронидазола гемисукцинат (для внутривенного введения). Это - лиофилизированный порошок во флаконах (расфасован по 3 г метронидазола), из которого непосредственно перед употреблением готовят инфузионные растворы.
   Кроме того, метронидазол рекомендуется применять в случаях драгункулеза (ришта - возбудитель Dracunculus medinensis) для уменьшения воспалительных реакций вокруг образующихся язв. 5-НИМЗ являются важнейшими препаратами для лечения трихомониаза, амебиаза и лямблиоза [54-63].
   Несомненными достоинствами 5-НИМЗ как антианаэробных
средств является их активность при пероральном применении, наличие лекарственных форм для внутривенного введения, эффективность при коротких курсах лечения, хорошая переносимость и, что не менее существенно, хорошие фармакоэкономические показатели. 5-НИМЗ остаются важными профилактическими средствами с антианаэробной активностью при хирургических вмешательствах в колоректальной области, при интраабдоминальных операциях, операциях по поводу гнойных процессов в легких, ткани мозга, в стоматологической практике и комбинированной терапии тяжелых генерализованных анаэробных инфекций и гнойных процессов в ткани мозга.   
   Литература:
   1. De Carneri I., Cantone A., Emanueli A. et al. Nitroimidazine: a new systemic trichomonacide/ - Proc. 6-th Intern. Cogr. Chem
other., Tokyo, 1970; v.I: 149-54.
   2. Bergan T. Antibacterial activity and pharmacokinetics of nitroimidazoles. A.review. - Scand J Infect Dis 1985; 17 (Suppl. 46): 64-71.
   3. Kembaum S. 5-Nitroimidazoles et infections a anaerobes. Sem Hop Paris 1986;
62(15): 1025-35.
   4. Freeman C.D., Klutman N.E., Lamp K.C. Metronidazole. A therapeutic review and update. Drugs 1997; 54(5): 679-708.
   5. Падейская Е.Н. Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-окиси хиноксалина. - Русск. мед. журн. 1997; 5(21): 1414-24.
   6. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., “Медицина”, 1985.
   7. Падейская Е.Н., Бакланова О.В. Синтетические химиотерапевтические препараты для лечения микозов. - Хим. фарм. журн.1993; 4: 12-23.
   8. Tally F.P., Goldin B., Sullivan E. Nitroimidazoles: in vitro activity and efficacy in anaerobic infections. - Scand J Infect Dis 1981; 26 (Suppl.): 46-53.
   9. Wust J. Susceptibility of anaerobic bacteria to metronidazo
le, ornidazole, and tinidazole and routine susceptibility testing by standartized methods. - Antimicrob. Agents Chemother. 1977; 11: 631-6.
   10. Jokipii A.M., Jokipii L. Comperative activity of metronidazole and tinidazole against. Clostridium difficile a
nd Peptococcus anaerobius. - Antimicrob. Agent Chemother. 1987; 31(2): 183-6.
   11. Jokipii L., Jokipii A.M. In vitro susceptibility of Giardia Lamblia trophozoites to metronidazole and tinidazole. J Infect Dis 1980; 141: 317-25.
   12. Овчинникова А.К.,
Кремнева В.Ф. Фармакология антипротозойных средств. - М., 1990; 163.
   13. Muller M. Mode of action of metronidazole on anaerobic bacteria and protozoa. - Surgery 1983; 93: 165-71.
   14. Moreno S.N.J., Roberto D. Mechanism of toxicity of nitro compounds
used in the chemotherapy of trichomoniasis. - Environ Health Perspect/ 1985; 64: 199-208.
   15. Craig W.A., Ebert S.C. Killing and regrowth of bacteria in vitro. - Scand J Infect Dis 1991; 74(Suppl.): 63-70.
   16. Jokipii A.M., Jokipii I. Metronidazole, tinidazole, ornidazole and anaerobic infections of the middle ear, maxillary sinus and central nervous system. Scand J Infect Dis 1981; 26(Suppl.): 123-9.
   17. Cuchural G.J. et al. Susceptibility of the Bacteroides fragilis group in the United States: analysis by site infection. - Antimicrob Agents Chrmother 1988; 32: 717-20.
   18. Alarcon T., Domingo D., Sanchuz Romero I et al. Evaluation of the resistance to metronidazole and claritromycin in Helicobacter pylori during the five year period. - 36 ICAAC, New Orlean, 1996; Abstr. E-61: 92.
   19. Joseph J.Y., Sung M.D. Peptic ulcer: an infectious disease. - 7th Intern. Congr. Inf. Dis., Hong Kong, 1996; Abstr. N - 8.001.
   20. O'Grady L.R., Ralph E.D. Anaerobic meningitis and bacteriemia caused by Fysobacterium species. Amer J Dis Child 1976; 130: 871-73.
   21. Sortano E., Aguado J.M., Tornero J et al. Bacteroides fragilis meningitis succesfully treated with metronidazole after previous failue with thiamfenicol. J Clin Microbiol 1986; 24: 472-3.
   22. Jokipi A.M., Myllyia V.V., Hokkanen E. et al. Penetration of the blood brain barrier by metronidazole and tinidazole. J Antimicrob Chemother 1977; 3(3): 239-45.
   23. Barling R.W., Selkton J.B. The penetration of antibiotics into cerebrospinal fluid and brain tissue. J Antimicrob Chemother 1978; 4: 203-27.
   24. Hand W.L., King-Thompson N., Holman J.W. Entry of roxithromycin (RU 965), imipenem, cefotaxime, trimethoprim and metronidazole into human polymorphonyclear leucocytes. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1553-7.
   25. Report by Stude Group. An evaluation of metronidazole in the prophylaxis and treatment of anaerobic infectious in surgical patients. J Antimicrob Chemother 1975; 1: 393-401.
   26. Vromans H., Moolenaar F., Visser J. et al. Rectal ab
sorption of metronidazole from polyethylene glycol suppositories. Pharm Weekb Sci Ed 1984; 6: 18-20.
   27. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. “Ньюдиамед”, М., 1996; 119.
   28. A practical approach to infections diseases. Eds.
Rees R.E., Douglas R.G., - Boston/Toronto, 1983; 796.
   29. Conte J. E. Manual of antibiotics and infectious diseases. 8th., ed. - Baltimore, London, Sydney, Tokyo, 1955; 499.
   30. Gatera G., Gashegy J. Liver abscess at university hospital of Butare Rwan
da. - 7th Intern. Congr. Inf. Dis., Hong Kong, 1996; Abstr. N 27007.
   31. Амозов М.Л., Коссобудская Д.С. Тиберал в терапии свежего (острого) урогенитального трихомониаза. ЗППП 1999; 4: 79-80.
   32. Борисенко К.К., Алиев М.Б., Борисенко Л.К. Результаты клинического испытания эффективности и переносимости Тиберала Рош при лечении больных мочеполовым трихомониазом. - Там же. 1997; 12: 60-3.
   33. Лесневская Н.В., Пекарева И.А. Применение тиберала для лечения лямблиоза у больных с различной соматической патологией. - Клин. фармакол. терапия, 1997; 6(1): 3-4.
   34. Пайков В.А., Гончар Н.В., Микуева Т.Н. и др. Распространенность, возрастная характеристика лямблиоза у детей и подростков Санкт-Петербурга и опыт противолямблиозной терапии тибералом. - Тиберал в
лечении лямблиоза. “Медиа Сфера”, М., 1997; 3-8.
   35. Кохан М.М, Курилко Щ.Н., Хачатурова Л.И. Результаты применения тиберала для лечения лямблиоза у больных хроническим дерматитом. - Там же, 12-4.
   36. Бутов Ю.С., Горина Е.Ю. Секнидазол в терапии трихомониаза. - VII Росс. Нац. Конгр. “Человек и лекарство”, М., 2000, Тез. докл., 295.
   37. Collier J., Colhoun E.M., Hill P.L. A multicentre comparison of clindamycin and metronidazole in the treatment of anaerobic infection. Scand J Inf Dis 1981; 26 (Sup
pl.): 96-100.
   38. Panichi G. Antibiotic treatment of anaerobic infections. - Ibid., 1989; 62 (Suppl.): 47-51.
   39. Eykyn J.S. Necrobacillosis. - Ibid., 41-6.
   40. Гельфанд Б.Р., Бурниевич С.З., Цыденжапов Е.Ц. и др. Антибиотикопрофилактика и терапия
при панкреонекрозе. - Инфекция и антимикробная терапия, 1999; 1(2): 36-40.
   41. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И. и др. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний. - Там же, 44-6.
   42. Фомина И.П., Смирнова Л.Б., Гельфанд Е.Б. Антибиотики в профилактике хирургической инфекции (микробиологические и клинические аспекты). - Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43(9): 35-43.
   43. Ku K.W., Chuang S.M., Lee M.W.M. et al. Piperecillin versus cefuroxime and metronidazole as a
prophylactic antibiotics in elective resectional. - 7th Intern. Congr. Inf. Dis., Hong Kong, 1996; Abstr. N 27017.
   44. Rohwedder R., Bonadeo F., Benati M. et al. Dose intravenous gentamicin plus intravenous ornidazole compared to singe dose oral ciproflo
xacin plus oral ornidazole for perioperative antibiotic prophylactic in colorectal surgery. - Ibid., N 27008.
   45. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Ред. Страчунский Л.С.. Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М., 2000; 190.
   46. Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологию. - Русск. мед. журн., 1998; 6(19): 1271-80.
   47. Гуртовой Б.А., Кулаков И.М., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. “Русфармамед”, М., 1996; 140.
   48. Campora U., Massaro S.
, Boldrini T. et al. Dynamic bactericidal activity of metronidazole alone and in combination with clotrimazole against N.vaginalis. - 7th Intern. Congr. Inf. Dis., Hong Kong, 1996; Abstr. N 112008.
   49. Alesna E.T., Viduya M.P., Rivella M.F. et al. Short-course 20% clindamycin vaginal cream versus oral metronidazole for bacterial vaginosis. - Ibid., N 40010.
   50. Lares-Asseff I., Cravioto J., Santiago P. et al. A new dosing regimen for metronidazole in malnourished children. Scand J Inf Dis 1993; 25(1):
115-23.
   51. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Фармакопея США. Русское издание, РЦ “Фармединфо”, М., 1998.
   52. Falagas M.E., Walker A.M., Jick H.
et al. Cancer incidence after metronidazole use: a matched metronidazole user/non-user study on 60054 subjects. - 36th ICAAC, New Orlean, 1996 Abstr. K-41, 257.
   53. Satranidazol. - Drugs Future, 1983; 8(9): 747-99.
   54. Кузнецова С.М. - Меропенем (по материалам зарубежных публикаций). Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43(1): 34-42.
   55. Яковлев С.В. Имипенем. Оценка роли препарата при антибактериальной терапии тяжелых инфекций. - Там же, 1999; 44(5): 33-7.
   56. Яковлев В.П., Румянцева Т.А., Яковлев
С.В. Тазоцин (пиперациллин + тазобактам). - Lederle Wyeth-Ayerst, 1995; 110.
   57. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Комбинированные антибактериальные препараты. Ампициллин + сульбактам (уназин). Цефоперазон + сульбактам (сульперазон). Pfizer, M., 1997; 162.
  
 58.Brighty K.E., Gootz T.D. The chemistry and biological profile of trovafloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 39(Suppl.): 1-14.
   59. Spangler S.K., Jacobs M.R., Appelbaum P.C. Time-kill study of the activity of trovafloxacin compared with ciprofloxacin, sparfloxacin, metronidazole, cefoxitin, piperacillin and piperacillin/tazobactam against six anaerobes. - Ibid., 23-7.
   60. Barman Balfour J.A., Wiseman R. Moxifloxacin. - Drugs 1999; 57(3): 363-71.
   61. Blindeau J.M., Flemingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin againsat community respiratory tract pathogens. - Clin Drugs Invest 1999; 18(1): 57-78.
   62. Delmee M., Dansa L. In vitro of CI-960 (PD 127 391) and other antimicrobial agents against 130 anaerobic clinical isolates. - 21st Intern. Congr. Chemother., Birmingham, 1999; Clinafloxacin. A review of publications and congress presentations. v.11: 14-5.
   63. Borobio M.V., Conejo M.C., Ramirez E. et al. Comparative activity of eight quinolones against members of the Bacteroides fragilis Group. - Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1442-5.
   

 
 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2016 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на mail@nedug.ru