Ваш регион

Москва

&nbps;
 
Страницы: 1 2
 

Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз

Н.И. Яблучанский
Факультет фундаментальной медицины
Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина
Харьков, 2003

Введение
Основой терапии остеоартроза (ОА) являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [1, 29]. При всей эффективности в повышении качества жизни пациентов и более благоприятном течении ОА врачу приходится лавировать между "Сциллой и Харибдой" пользы и побочных эффектов их применения, наиболее серьезными из которых являются повреждения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с язвами, их перфорацией, кровотечениями, др. [8, 20, 36, 48]. Риск этих осложнений, часто фатальных, у принимающих НПВС составляет от 2% до 4% в год [5, 6, 28, 47], и с ним нельзя не считаться. Проблема побочных эффектов НПВС частично решается их назначением под "прикрытием" аналогов простагландинов, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонного насоса, обладающих гастропротективным действием [1, 4, 43]. "Прикрытие", однако, чревато побочными эффектами самих этих препаратов, даже если не обращать внимания на возрастающую стоимость лечения.
Серьезные изменения в терапии ОА наступили с разработкой нового поколения НПВС, избирательно подавляющих активность "виновной" в манифестации ОА циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [3, 10, 11, 23]. Все другие, известные до этого, НПВС в разной мере подавляют активность не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. С подавлением активности ЦОГ-1 сегодня связывается большинство известных побочных эффектов их применения.
Чтобы проникнуться актуальностью темы и понять, почему специфические ингибиторы ЦОГ-2 особенно эффективны и безопасны при ОА, остановимся на его ключевых моментах.

Эпидемиология остеоартроза и основные проблемы пациента
ОА - наиболее частая форма поражений суставов в индустриальных странах [9, 33]. В Великобритании им страдают от 1.3 до 1.8 млн человек, во Франции каждый год диагностируется 6 млн новых случаев, около 16% населения США имеют разные формы артрита [2, 29, 34]. Украина не является исключением. По данным В.Н. Коваленко [2] в 2001 г. заболеваемость ОА в Украине составляла 491 случаев на 100 000 тыс. населения. ОА наиболее часто поражает лиц старших возрастных групп, доля которых в популяции развитых стран неуклонно растет. Считается, что после 60 лет едва ли не у каждого второго имеет место ОА. Экономическое бремя от ОА (медицинские вмешательства, преждевременная смерть, хронические и кратковременные нарушения) оценивается в 1-1.5% валового внутреннего продукта западных стран.
Основная проблема пациентов с ОА, которая заставляет прибегать к приему НПВС, связана с болью, неприятными ощущениями и утренней скованностью в пораженных суставах после продолжительного пассивного периода. К врачу пациенты с ОА наиболее часто обращаются, когда в процесс вовлекаются коленные и тазобедренные суставы.
Исключительно высокие частота встречаемости ОА и потребность пациентов в НПВС являются первым важным основанием ориентации врача в выборе назначаемых лекарственных препаратов на специфические ингибиторы ЦОГ-2.

Генетические и негенетические факторы риска остеоартроза
Генетическими являются наследственные нарушения коллагена II (синдром Стиклера), мутации гена коллагена II (COL2A1), другая наследственная патология костей и суставов (дисплазия головки бедренной кости, гипермобильный синдром), пол, этническая принадлежность. Негенетические - постоянные физические перегрузки, пожилой возраст, избыточная масса тела, снижение уровня женских половых гормонов (постменопауза), травма, вибрации, приобретенные заболевания костей и суставов, хирургические вмешательства на суставах.
Генетические предпосылки ОА должны расцениваться и как свидетельство более низкого потенциала стабильности системы соединительной ткани в целом, в том числе, что касается ЖКТ, когда риск побочных эффектов применения традиционных НПВС значительно больше и когда естественно отдавать предпочтение специфическим ингибиторам ЦОГ-2.

Сустав и его изменения при остеоартрозе
ОА от других заболеваний костно-мышечной системы отличает "привязанность" к вовлеченным в патологический процесс суставам без явных системных проявлений [29]. Изменения находят во всех тканях суставов, в том числе в субхондральных костях, мышечно-связочном аппарате, но наиболее ранние связаны с хрящем.
Хрящ покрывает суставные поверхности диартрозов и обеспечивает "мягкую" биомеханику суставов. Он является разновидностью соединительной ткани и представляет жестко организованную пространственную структуру из неклеточного матрикса и клеточных элементов. Неклеточный матрикс богат протеогликанами. Его волокнистый каркас образован коллагеновыми волокнами типа II. Клеточные элементы (в подавляющем большинстве хондроциты) занимают малую часть объема хряща. Основной его объем приходится на матрикс. В физиологических условиях процессы элиминации "отработавших" и образования новых структур хряща синхронизированы. Хрящ лишен сосудов и его обновление хондроцитами поддерживается при активном обмене с внутрисуставной синовиальной жидкостью. Синовиальная жидкость (диализат плазмы крови с высоким содержанием гиалуроновой кислоты и отсутствием фибриногена) содержит все необходимые для этого компоненты, в том числе обеспечивающие местный гомеостазис клеточные элементы (широкий спектр мононуклеарных лейкоцитов). В физиологических условиях в 1 мл синовиальной жидкости содержится до 200 мононуклеарных лейкоцитов, но при воспалении их количество может возрастать на несколько порядков, при этом состав лейкоцитов изменяется. Хрящ выдерживает высокие динамические и статические нагрузки благодаря организованной структуре матрикса, в частности, высокой концентрации протеогликанов. С их потерей прочностные свойства хряща понижаются, чем создаются предпосылки для его более быстрого и масштабного повреждения.
При ОА деструктивные процессы преобладают над восстановительными (десинхронизация), чем закладываются основы и обеспечивается повреждение хряща, запускающего механизмы воспаления. Хрящ теряет непрерывность, неравномерно истончается, образуются глубокие трещины, а по краям, не несущим физической нагрузки, происходит разрастание хрящевой ткани с порождаемыми ими деформациями суставов. В деформации значение приобретает также возрастающее по мере развития ОА разрастание костной ткани (остеофиты). Деградация неклеточного матрикса хряща стимулируется освобождаемыми мононуклеарами синовиальной жидкости провоспалительными металлопротеиназами, цитокинами (интерлейкины-1, 6, фактор некроза опухоли-альфа), ЦОГ-2 и другими структурами. Мигрирующие в места повреждений мононуклеары становятся основой воспалительных инфильтратов с развитием хондрита и являются "поставщиками" провоспалительных цитокинов, хотя последние могут секретироваться при ОА и самими хондроцитами. Эти процессы усиливаются в случае прорастания в хрящ элементов микроциркуляторного русла. В воспалительный процесс вовлекаются синовиальная оболочка и субхондральные кости. Именно на этом этапе возможно появление боли, так как хрящ не иннервируется, и поэтому боль при ОА есть свидетельство распространения процесса на периартикулярные ткани. С развитием воспалительного процесса в хряще начинаются необратимые изменения и настоятельная задача врача, насколько возможно, замедлить этот процесс.
ОА, получается, более правильно определяют в западной литературе как остеоартрит. Лежащий в основе ОА воспалительный процесс патогенетически обосновывает клиническое использование НПВС. Его опосредование ЦОГ-2 дает основание отдавать предпочтение специфическим ингибиторам ЦОГ-2. Болевой синдром в соответствии с местными механизмами ОА есть его достаточно поздний признак и потому предложения как можно более ранних врачебных вмешательств в его течение следует считать обоснованным.

Циклооксигеназа и остеоартроз
Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются [16, 27, 32, 39].
ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.
ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 [31]. Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС [49, 53, 54]. ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы [7], синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается [10, 17, 51]. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2.

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Клиника остеоартроза
Боль - клинический синдром, который предоставляет пациенту с ОА наибольшее беспокойство. По ее поводу он чаще всего обращается за врачебной помощью, если не начинает самостоятельно принимать НПВС. Боль, даже впервые возникшая, выступает свидетельством продолжительного по времени процесса. Она связана не с самими изменениями хряща, но с вовлечением в процесс иннервируемых и содержащих болевые и близкие к ним по свойствам рецепторы окружающих суставной хрящ тканей (синовиальная оболочка, капсула, связочный аппарат сустава; спазмированные околосуставные мышцы, надкостница, субхондральная кость). Боль может быть разной интенсивности, от легкой до умеренной, усиливающейся при движениях в вовлеченных в ОА суставах и уменьшающейся в покое. Боль покоя является признаком серьезного прогрессирования ОА. Свидетельством тому существование рентгенологических признаков поражения сустава во всех ее случаях, хотя тесных корреляций между ними не отмечается. Важно помнить об индивидуальности восприятия боли, в особенности при часто сопутствующих ОА ожирению и сахарному диабету, когда она притупляется. Некоторые пациенты могут переоценивать ее. Боль важно объективизировать - ее изменения удобный критерий качества проводимого лечения (визуальная аналоговая шкала боли). По мере развития ОА к боли присоединяются утренняя скованность с чувством геля в пораженных суставах; их тугоподвижность, неустойчивость (нестабильность) и нарушение функции с ограничением амплитуды движений, хруст при движениях, припухлость при выпоте в полости, смещение и/или деформация; дефигурация костей; др. Контроль этих признаков позволяет повысить степень объективизации изменений суставов и им всегда следует уделять пристальное внимание при лечении ОА. Такие рентгенологические и томографические признаки ОА, как несимметричное сужение суставной щели, хондрокальциноз, субхондральный остеосклероз, субхондральные кисты, краевые остеофиты, деформации эпифизов костей, подвывихи и вывихи, анкилоз, - не просто критерии диагноза, но свидетельство серьезного положения вещей, когда без доброкачественного врачебного менеджмента не обойтись.
"Локальный" при ОА характер патологического процесса подтверждается отсутствием изменений крови, включая лейкоциты, ферменты и белки острой фазы, хотя при распространенном и активном процессе уровень последних может повышаться. Течение ОА исключительно индивидуально и определяется множеством рисковых, патогенетических и иных факторов. Процесс может медленно прогрессировать и его удается контролировать малыми врачебными вмешательствами. Но он может бурно развиваться с тяжелыми последствиями, когда единственным эффективным видом помощи становится хирургическая операция на суставах, до протезирования включительно.
Несоответствие рентгенологических и томографических изменений суставов колебаниям выраженности болевого и иных объективных и субъективных синдромов, связанных с их повреждением, не позволяет рекомендовать последние в качестве критерия оперативного контроля результатов лечения ОА и он осуществляется по наблюдению за изменениями множества субъективных и объективных синдромов, как врачем, так и самим пациентом. Оцениваются изменения количества болезненных и опухших суставов, а также изменения в каждом вовлеченном в процесс суставе.
Клинические проявления ОА - свидетельство серьезного положения вещей, когда без НПВС не обойтись. Принимая решение на их назначение, следует особенное внимание уделить общему состоянию здоровья пациента и сопутствующим заболеваниям, в особенности, что касается связанного с ними риска возможных побочных реакций применения НПВС. Безопасности и риску побочных эффектов НПВС необходимо уделять внимание на всех этапах лечения, чтобы грозные осложнения не стали фатальной неожиданностью. Препаратами выбора при ОА поэтому всегда являются специфические ингибиторы ЦОГ-2, что и постараемся ниже показать.

Приоритет специфических ингибиторов ЦОГ-2 в лечении остеоартроза
Лечение преследует уменьшение боли, повышение функционального состояния и ограничение деструктивных изменений в суставах с приостановлением дальнейшего развития ОА при возможно меньших его побочных эффектах. Этим достигаются улучшение качества и повышение продолжительности жизни пациентов. Детерминанты качественного лечения - модификация образа жизни с устранением рисковых и патогенетических факторов, социальная адаптация, физические, физиотерапевтические, ортопедические, фармакотерапевтические и, по показаниям, хирургические методы.
В фармакологических стратегиях, которые преследуют цель уменьшения боли и вмешательство в воспалительный процесс, приоритет принадлежит НПВС. При том, что до последнего времени, благодаря низкой цене и токсичности, препаратом номер один при ОА был парацетамол [17, 30], все больше исследователей показывают более сильный эффект и обосновывают как можно более раннее использование НПВС [24, 40, 57]. Среди многообразия "слабых" мест парацетамола [25], наиболее важное связано с отсутствием у него противовоспалительного действия.


С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения [18, 46].
Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС [47]. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым [25]. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью [22]. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ.
Сочетание с гастропротективными агентами [29] частично решает задачу предотвращения побочных эффектов неспецифических ингибиторов ЦОГ притом, что эти агенты не возмещают утрачиваемые при подавлении активности ЦОГ-1 поддерживаемые нею конституциональные функции тканей. Наиболее широко рекомендуемый мизопростол уменьшает риск осложнений ЖКТ на 51% только в дозе 200 мкг 4 раза в сутки, и меньшие таким по степени протективным действием не обладают [41]. Диарея и метеоризм, сопровождающие терапию неселективными НПВС, не купируются даже большими дозами мизопростола. Возможная альтернатива - высокие дозы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и ионов водородной помпы. Но блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в обычных дозах гастропротективного действия не оказывают, а наиболее широко используемый блокатор ионов водородной помпы омепразол эквивалентен рекомендованной дозе мизопростола в суточной 20-40 мг [58].
Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб [18, 19, 46, 50]. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС.

В связи с отсутствием сообщений по возможным токсическим эффектам применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 в период с сентября 1998 г. по март 2000 г. было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование безопасности целекоксиба (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study -CLASS) [45]. Проверялось, действительно ли целекоксиб ассоциируется с более низким риском значительных токсических эффектов на ЖКТ и другие системы в сравнении с традиционными НПВС. В исследовании участвовали 186 лечебных учреждений США и Канады. Всего в него было включено 8059 пациентов в возрасте более 18 лет с остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА). 4573 пациента получали лечение более 6 месяцев. Целекоксиб сравнивался со стандартными НПВС (ибупрофен, диклофенак). В соответствии с ретроспективными данными он назначался 3987 пациентам в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Ибупрофен получали 1985 пациента в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак - 1996 пациента в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Прием аспирина в дозе 325 мг/сут для профилактики сердечнососудистых заболеваний разрешался. Учитывались симптоматические язвы верхнего отдела ЖКТ и язвенные осложнения (кровотечение, перфорация, обструкция), а также другие побочные эффекты на протяжении всего периода лечения. Для всех пациентов годовой риск язвенных осложнений без и в комбинации с симптоматическими язвами при приеме целекоксиба в сравнении с другими НПВС составил, соответственно, 0,76% против 1,45% и 2,08% против 3, 45%. Среди пациентов, принимавших аспирин, он был следующим: 2,01% против 2,12% и 4,70% против 6,00%. Леченные целекоксибом показали крайне низкий риск других нарушений ЖКТ и почечной токсичности. Не было найдено различий в частоте сердечнососудистых осложнений безотносительно приема аспирина. В исследовании целекоксиб в дозах, превышающих рекомендуемые для клинического примененения (400 мг против 200 мг) ассоциировался с более низким риском осложнений и клинически значимых токсических эффектов в сравнении с использованными НПВС. Это понижение было более сильным среди не получавших аспирин. Что касается другого специфического ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба, по-видимому, в его клинических применениях необходимо проявлять осторожность. В исследовании VIGOR (VIOXX™ Gastrointestinal Outcomes Research Study) [12,
38] сравнивалась безопасность рофекоксиба с напроксеном изучена на 8076 пациентах с ревматоидным артритом. Рофекоксиб назначался в дозе 50 мг/сут и напроксен 500 мг 2 раза в сутки на протяжении около 9 месяцев. Контролировались случаи перфорации ЖКТ, симптоматических язв, кровотечений из верхнего отдела ЖКТ. При том, что риск этих событий в случае рофекоксиба был на 54% меньше, чем при использовании напроксена, находкой, потребовавшей дополнительных исследований, оказались более высокие при его использовании частота тромботических событий (1.67 против 0.70 случаев на 100 пациентов в год) и вероятность развития инфаркта миокарда (в пять раз более часто). Этот эффект объяснялся авторами кардиопротективным действием напроксена, который, как они считают, понижал в отличие от других неселективных НПВС агрегационную способность тромбоцитов. White W.B и соавт. [55] проверяли гипотезу о возможном повышении риска сердечнососудистых тромбоэмболических событий при использовании блокаторов ЦОГ-2. Потенциальной причиной считали ингибирование синтеза сосудистого простациклина и низкую реакцию на продукцию тромбоцитами тромбоксана А2 с агрегацией. В этих целях сравнивались данные CLASS по целекоксибу и НПВС на 3 987 пациентах, рандомизированных по целекоксибу в дозе 400 мг 2 раза в сутки (2,320 человеко-лет) и 3981пациентах, рандомизированных по ибупрофену в дозе 800 мг 3 раза в сутки или диклофенаку в дозе 75 мг 2 раза в сутки (2,203 человеко-лет). Поскольку разрешалась ацетилсалициловая кислота, проводился анализ в подгруппах получавших и не получавших ее. Частота серьезных сердечнососудистых тромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт, сердечнососудистая смерть, периферические события) в подгруппах получавших и не получавших ацетилсалициловую кислоту были подобны. В дополнение, случаи гипертензии, отека и сердечной недостаточности были также подобны. Гипотеза в отношении возможной опасности целекоксиба не подтвердилась. Wayne E.R. [52] на основании анализа результатов Tennessee Medicaid Programme за период с 1 января 1987 г. по 31 декабря 1998 г., включившей наблюдение за 532634 человеками-год, в 6362 случаях из которых случились серьезные коронарные события, показал, что ни одно из НПВС, включая напроксен, кардиопротективным действием не обладало. Заслуживают, однако, внимания, данные Ray W.A. с соавт. [42], которые в рамках той же программы за период между 1 января 1999 г. и 30 июня 2001 г. провели ретроспективную когортную оценку лиц с тяжелой коронарной болезнью по подгруппам не получавших (202 916 человек) и получавших рофекоксиб и другие НПВС (24 132 - рофекоксиб и 151 728 - другие НПВС). При этом риск коронарных событий у получавших рофекоксиб в высоких дозах оказался в 1.7 раза больше, чем у не получавших. В случае назначения рофекоксиба в дозах в 25 мг и менее риск был невысоким, как и при других НПВС, с которыми сравнивался, а именно, целекоксибом, напроксеном и ибупрофеном. Авторы обращая внимание, что рофекоксиб в высоких дозах, кроме этого, усиливает артериальную гипертензию, отеки нижних конечностей, выход креатинина, рекомендуют избегать его назначения в высоких доза на длительное время.
Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии, представляющая клинический интерес из-за высокой частоты ассоциаций ОА-артериальная гипертензия у пожилых [15, 21]. С традиционными НПВС связано повышение систолического артериального давления (АД) до 5 мм рт ст и еще более слабое - диастолического АД. В CLASS [45] 2.0% пациентов из группы целекоксиба, 2.0% из группы диклофенака и 3.1% из группы ибупрофена показали невысокое повышение АД. Сравнение этих данных демонстрирует малое влияние специфических ЦОГ-2 ингибиторов на АД. Заслуживают внимания результаты рандомизированного двойного слепого исследования [56], в котором целекоксиб даже в высоких дозах, как и плацебо, не влиял на суточные изменения АД у пациентов с артериальной гипертензией при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом. Артериальная гипертензия часто сочетается с периферическими отеками, но механизмы повышения АД и отеков могут быть разными, так как часто отеки не сопровождаются повышением АД. Появление отеков, наблюдаемое у 1-6% пациентов ОА, связывают с усилением реабсорбции натрия одинаково неселективными и селективными НПВС [13, 14, 26, 37]. В большом исследовании CLASS [45] по целекоксибу периферические отеки отмечались в 3.7% случаев из группы целекоксиба, 3.5% - диклофенака и 5.2% - ибупрофена.
ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления, и др. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, однако, проявляют при этом избирательное противовоспалительное действие при отсутствии характерных всем другим НПВС отрицательных влияний на ЖКТ и сравнимой с ними малой частоте других побочных эффектов. Причину этому нужно искать как в значительно более высоких концентрациях ЦОГ-2 в очагах воспаления, так и разными путями ее включения в гуморально-метаболические пути регуляции очагов воспаления и отмеченных физиологических функций.
Изложенное позволяет со значительными основаниями считать именно специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб препаратом первого выбора в лечении ОА. Ему нет альтернативы у пациентов из групп высокого риска осложнений применения традиционных НПВС. Каждый пациент с ОА имеет право быть ознакомленным с преимуществами применения специфических ингибиторов ЦОГ-2, равно, как знать, что ранняя и эффективная противовоспалительная терапия является важным условием стабилизации, если не обратного развития, патологического процесса, с отсроченными, если не предотвращенными, инвалидизирующими изменениями вовлеченных в него суставов.

 
 
Страницы: 1 2
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2021 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]