Наропин (ропивакаин) в лечение боли: идеальный выбор?
А.М.Овечкин, А.В.Гнездилов |
Одной из основных сфер применения методов регионарной анестезии и анальгезии является лечение боли – как острой, так и хронической. Удельный вес регионарных методов обезболивания особенно возрос в последние годы, что обусловлено совершенствованием представлений о механизмах формирования болевых синдромов и роли местных анестетиков (МА) в их купировании, а также появлением новых МА и средств их доставки к тканям-мишеням. Известно, что основными характеристиками МА являются их анальгетический потенциал, длительность латентного периода, продолжительность эффекта и токсичность. Кроме того, выбор того или иного препарата зависит от цели его применения в каждом конкретном случае. Перспективы использования МА в терапии боли существенно расширились с появлением в клинике в 1996 г. нового анестетика ропивакаина (Наропин, “ AstraZeneca"). Понадобилась четверть века (бупивакаин был создан в 1963 г) для создания препарата со свойствами, выгодно отличающими его от существующих МА.
Ропивакаин, новый аминоамидный местный анестетик, представляет собой моногидрат гидрохлорида 1-пропил-2,6 пипеколоксилидида. Ропивакаин относится к той же группе что и бупивакаин с мепивакаином, однако если последние представляют собой рацемическую смесь S и R-изомеров, то ропивакаин является чистым S-изомером. Системная и локальная токсичность ропивакаина. В свое время внедрение в клиническую практику бупивакаина выявило его несомненные достоинства – длительность действия и возможность достижения дифференцированного сенсо-моторного блока. Однако в 1979 г. появилось первое тревожное сообщение, связывающее несколько случаев остановки сердца во время регионарной анестезии с применением этого МА длительного действия [2]. Автор отметил, что случайное внутрисосудистое введение 0,5% или 0,75% бупивакаина или этидокаина вызывало желудочковую аритмию и сопровождалось интенсивными судорогами. В 1984 г. появилось сообщение о нескольких случаях материнской смертности при случайном внутривенном введении 0,75% бупивакаина во время эпидуральной анестезии (ЭА) при кесаревом сечении [29]. В связи с этим, 0,75% бупивакаин более не рекомендуется для анестезии в акушерстве.
Данные наблюдения явились импульсом для разработки нового МА, лишенного отрицательных свойств бупивакаина. Предположили, что анестетик с меньшей жирорастворимостью будет обладать и меньшей кардиотоксичностью. Высокая жирорастворимость бупивакаина снижает его абсорбцию в точке действия (например, эпидуральном пространстве), но при случайном внутривенном введении препарата данный эффект, естественно, не работает. Ропивакаин по своей жирорастворимости занимает промежуточное положение между лидокаином и бупивакаином [30]. Высокая плазменная концентрация МА опасна развитием судорог и кардиоваскулярной депрессии. Сродство МА к Na+-каналу значительно варьирует в зависимости от состояния канала, в частности, оно выше, когда канал открыт или инактивирован, и ниже – при закрытом канале. Лидокаин быстро связывается с открытым натриевым каналом и быстро диссоциирует во время относительного рефрактерного периода, бупивакаин также связывается быстро, но диссоциирует медленнее. Аффинитет ропивакаина к закрытым каналам промежуточен между лидокаином и ропивакаином. Скорость диссоциации не столь существенна для нервных клеток, поскольку частота импульсов в них высока и блокада “аккумулируется” как при применении лидокаина, так и бупивакаина. Однако частота импульсов в ткани сердца значительно ниже и блокада развивается в частотно-зависимой форме. Лидокаин имеет достаточное время для диссоциации из Na+ - каналов между сокращениями, поэтому частотно-зависимая блокада не развивается. Бупивакаин диссоциирует более медленно, частотно-зависимая блокада становится более выраженной с увеличением ЧСС. Величина частотно-зависимого блока при использовании ропивакаина промежуточна между вышеуказанными препаратами [10]. В эксперименте на изолированном препарате сердца кролика было показано, что индуцированная ропивакаином аритмия менее выражена, чем аналогичный эффект бупивакаина [10]. ЭКГ-нарушения, как и миокардиальная депрессия, быстрее развиваются при введении бупивакаина, при этом 10-кратное увеличение концентрации ропивакаина практически не усиливает кардиотоксическое действие препарата. Бупивакаин угнетает потенциал действия миокардиоцитов, что проявляется удлинением интервала PR и расширением комплекса QRS на ЭКГ. На этом фоне проявляется феномен повторного входа (re-entry) и развивается желудочковая аритмия. Блокада Na+ каналов очень стойкая, что существенно снижает эффективность реанимационных мероприятий при желудочковой фибрилляции [30]. Кардиотоксичность бупивакаина обусловлена как его высокой жирорастворимостью, так и тем, что R-изомер более токсичен, чем S-изомер. Moller и Covino в двух исследованиях подтвердили, что ропивакаин занимает промежуточное место между бупивакаином и лидокаином по снижению потенциала действия изолированных волокон Пуркинье кролика [32]. Кроме того, было показано, что восстановление сердечной деятельности легче достигается при кардиотоксическом действии ропивакаина, так как степень прямой депрессии миокарда ниже, чем вызванная бупивакаином. В исследовании Selander cообщается о случайном внутривенном введении ропивакаина (до 150 мг) у 6 пациентов при попытке выполнения ЭА [37]. Ни в одном случае не наблюдали кардиотоксического эффекта. Ряд исследований, выполненных как in vitro, так и in vivo, не выявил прямого нейротоксического действия ропивакаина [10, 28, 47].
Следует сказать, что пока не зарегистрировано и ни одного случая аллергической реакции на ропивакаин [10]. Дифференцированный сенсо-моторный блок.
Фармакокинетика ропивакаина.
Клиническое действие.
При эпидуральном введении латентный период составляет 7±
Пока ропивакаин не рассматривается в качестве МА для спинальной анестезии, поэтому исследовательские работы ограничены изучением безопасности его субарахноидального введения. Следует отметить, что формы выпуска препарата весьма удобны для практического использования – полипропиленовые ампулы, содержащие по 10 или 20 мл раствора различных концентраций (0,2%, 0,75% и 1%), а также инфузионные емкости (
Ропивакаин в лечении острой боли.
нормализации моторики кишечника после абдоминальных вмешательств [3,24]. Недостатком длительной ЭА всегда считалась моторная блокада. Тахифилаксия и системный токсический эффект также являются потенциально неблагоприятными факторами, хотя они достаточно редко встречаются при режимах, использующих малые дозы опиоидов и низкие концентрации МА. Ропивакаин является первым МА, который с момента создания рассматривался как препарат выбора для длительной эпидуральной инфузии в послеоперационный период. Профиль достигаемого при длительной инфузии ропивакаина блока отличается четким дифференцированием сенсорной и моторной блокады, а более высокий по сравнению с бупивакаином клиренс делает его более безопасным [49]. Путем сравнительного анализа эффективности различных концентраций и скорости эпидурального введения ропивакаина в послеоперационный период у пациентов, перенесших абдоминальные хирургические вмешательства [38,39], операции на крупных суставах [4] и другие ортопедические вмешательства [43] было установлено, что оптимальной для послеоперационного обезболивания является инфузия 0,2% раствора препарата со скоростью от 6 до 14 мл/час. В среднем, для контроля боли после абдоминальных и ортопедических вмешательств необходимо от 20 до 30 мг ропивакаина в час [18]. Критериями эффективности обезболивания являются снижение потребности в опиоидных анальгетиках и оценка интенсивности боли
Процент пациентов с моторной блокадой
По мнению ряда авторов, ропивакаин является анестетиком выбора для блокады нервных сплетений [12,47]. Техника блокады периферических нервов и сплетений сопряжена с опасностью случайного внутрисосудистого введения раствора местного анестетика, поэтому низкая токсичность ропивакаина в данном случае играет особую роль. Преимуществами препарата являются: достаточно короткий латентный период, уменьшающийся с повышением концентрации раствора с 0,5 до 1%, мощный анальгетический эффект и длительный (10-12 часов) послеоперационный безболевой период с минимальной степенью моторной блокады при использовании 0,5% ропивакаина [11,12]. Безопасной считается разовая доза от 250 до 500 мг [20, 47], причем даже при введении 500 мг 1% раствора максимальная плазменная концентрация препарата не превышает 5,8 мг/л, а свободная фракция – 0,18 мг/мл, в то время как в исследованиях на добровольцах было доказано, что безопасная в отношении проявлений системной токсичности концентрация несвязанного ропивакаина достигает 0,6 мг/л [17]. Показано, что эффективна и безопасна длительная инфузия 0,125% или 0,2% ропивакаина с целью продленной послеоперационной блокады плечевого сплетения со скоростью от 0,125 до 0,25 мг/кг/час, поскольку наивысшая плазменная концентрация препарата при этом не превышает 0,4 мг/мл, а средняя – 0,25 мг/мл [36]. Casati указывает на такое преимущество ропивакаина при выполнении блокады плечевого сплетения межлестничным доступом по Winnie, как минимальное влияние на функцию внешнего дыхания [12]. Известно, что достаточно частым осложнением указанной методики является ограничение подвижности диафрагмы за счет частичной блокады диафрагмального нерва, вызванной распространением анестетика к шейному сплетению. Свойство ропивакаина в концентрации до 0,5% вызывать дифференцированную сенсо-моторную блокаду сводит до минимума вероятность развития данного осложнения.
Низкий токсический потенциал препарата позволяет успешно использовать его для продленной послеоперационной блокады седалищного нерва (методика 3 - в -1) в хирургической ортопедии путем инфузии 0,2% раствора со скоростью до 15 мл/час [20]. Внедрение в клиническую практику ропивакаина может оживить интерес к малопопулярной в нашей стране внутривенной регионарной анестезии. В исследовании на 15 добровольцах с использованием стандартного объема 40 мл 0,3%, 0,18% и 0,12% ропивакана
Расширение спектра артроскопических вмешательств способствовало внедрению в клиническую практику нового метода послеоперационного обезболивания, достигаемого внутрисуставным введением МА и опиоидов. При этом выбор оптимального МА был затруднен, поскольку анальгетический эффект лидокаина является кратковременным, а скорость абсорбции бупивакаина с воспаленной внутрисуставной поверхности непредсказуема, в частности, имеются сообщения о проявлениях системной токсичности после внутрисуставной иньекции менее 100 мг последнего [41]. Появление в клинике ропивакаина позволило рассматривать его в качестве эффективного и безопасного препарата для постартроскопической анальгезии. Внутрисуставное введение 20 мл 0,5%, 0,75% или 1% ропивакаина в конце хирургического вмешательства позволяет обеспечить адекватную послеоперационную анальгезию без признаков токсического действия препарата [14]. Наиболее простым способом послеоперационного обезболивания, не требующим специальных навыков, является инфильтрация краев раны раствором МА. Длительность действия и низкая токсичность ропивакаина позволяют и в этом случаев рассматривать его как препарат выбора. По данным Horn, инфильтрация краев раны 10 мл 0,75% ропивакаина с последующим введением 20 мл анестетика в дренажную трубку обеспечивает удовлетворительную анальгезию у пациентов, оперированных на верхних конечностях [21]. Особое значение имеет безопасность послеоперационного обезболивания в детской хирургии. В ряде исследований показана эффективность и безопасность каудального блока с введением ропивакаина различных концентраций (0,1, 0,2, 0,3%) у детей от 2 до 12 лет, перенесших различные хирургические вмешательства на нижней половине тела [6,25]. В последние годы значительную популярность приобрела идея профилактики послеоперационного болевого синдрома. Ее основой является предотвращение индуцированных хирургическим вмешательством изменений активности боль-воспринимающих структур ЦНС за счет полной блокады периоперационной ноцицептивной стимуляции. Простейшим вариантом такой блокады является предоперационная инфильтрация зоны операции раствором МА. Ропивакаин и в этом отношении является весьма перспективным препаратом, сочетающим длительный анальгетический эффект с безопасностью введения значительных доз. Уже получены данные о полном предотвращении развития послеоперационного болевого синдрома у пациенток, перенесших реконструктивные операции на молочных железах на фоне предварительной инфильтрации 100 мл 0,15% ропивакаина [15]
Ропивакаин и обезболивание в акушерстве.
Ропивакаин в лечении хронической боли.
Ропивакаин обладает рядом несомненных преимуществ, позволяющих, в ряде случаев, рассматривать его как МА выбора в лечении хронической боли. В частности, разнообразие форм выпуска препарата позволяет, в зависимости от поставленной цели, использовать различные его концентрации, а низкая токсичность делает возможным длительное назначение. Известно, сколь сложной задачей является лечение фантомно-болевого синдрома (ФБС) у пациентов с ампутированными конечностями. Описан уникальный случай успешного и стойкого купирования тяжелейшего ФБС у пациента, потерявшего обе верхние конечности вследствие термической травмы, при помощи длительной (6 суток) блокады обоих плечевых сплетений посредством инфузии 0,2% ропивакана со скоростью 4-6 мл/час [27]. Следует отметить, что аналогичная по времени инфузия лидокаина быстро привела бы к развитию тахифилаксии, а введение бупивакаина было бы чревато развитием токсических осложнений. Есть данные об успешном применении ропивакаина для купирования постгерпетического болевого синдрома путем болюсного введения 8-10 мл 0,25% раствора через эпидуральный катетер в течении 10-15 дней (при локализации процесса на грудной клетке) или путем блокады звездчатого ганглия 12 мл ропивакаина той же концентрации при поражениях в зоне иннервации тройничного нерва [45]. Эффект терапии был стойким и сохранялся на протяжении 10 месяцев наблюдения. Сочетанное эпидуральное введение малых доз МА и стероидов широко применяется для купирования острого корешкового болевого синдрома. Основным недостатком данной методики является возобновление болевых ощущений по окончании действия МА, сохраняющихся в течение 15-20 часов до развития противовоспалительного эффекта стероидного препарата. Авторами данного обзора было предпринято собственное исследование, посвященное поиску оптимального МА для лечебных блокад. Наилучший результат был достигнут при эпидуральном введении 4 мл 1% ропивакаина [1]. При этом болевой синдром был полностью купирован у всех пациентов, причем анальгезия сохранялась в течение 13±
Основываясь на собственном опыте лечения боли у инкурабельных онкологических пациентов,
Суммируя результаты анализа литературных данных, следует отметить следующие преимущества нового местного анестетика ропивакаина (наропин, « Ропивакаин, близкий по анальгетическому потенциалу к бупивакаину, обладает меньшей системной токсичностью, что позволяет применять его в более высоких дозах и концентрациях с целью повышения качества обезболивания. Ропивакаин обеспечивает эффективное обезболивание родов и адекватное купирование послеоперационной боли с минимальным угнетением моторной функции. Ропивакаин позволяет достичь четкого дифференцирования сенсорного и моторного блока: в высоких дозах и концентрациях является высокоэффективным анестетиком, обеспечивая глубокую сенсорную и моторную блокаду, в низких же дозах действует как анальгетик, вызывая, преимущественно, блокаду сенсорных проводящих путей.Литература
Badner N., Reid D., Sullivan P et al. // Can.J.Anaesth, - 1996. – V.43. – P.17-22. Beilin Y., Galea M., Zahn J., Bodian C. //
Bosenberg A., Thomas J., Lopez T et al. // Book of abstr. 18-th Annual ESRA Congress, Istanbul,1999. – P.29. Brockway M., Bannister J., McClure J et al. // Br.J.Anaesth. – 1991.- V.66.- P.31-37. Brodner G., Mertes N., Van Aken H et al..//Anesth.Analg.–1999.-V.88.-P.128-133. Brown D., Carpenter L., Thompson G. // Anesthesiology. –1990. – V.72.- P.633-636. Carpenter R. // Am.J.Anesthesiol.- 1997.- V.24 (5, Suppl).- Р.4-7. Casati A., Borghi B., Fanelli G., Torri G. // Anesthesiology.- 1999. – V.90.- P.1047-1052. Casati A., Fanelli G., Gedrati V et al. // Anesth.Analg.- 1999. – V.88.- P.587-592. Chan V., Weisbrod M., Kaszas Z., Dragomir C. // Anesthesiology. –1999.- V.90.- P.1602-1608. Convery P., Quinn P., Milligan K. // Book of abstr. 17-th Annual ESRA Congress, Geneva,1998. – P.48. Di Marco P., Costa M., della Rocca G et al. // Br.J.Anaesth. –1998.- V.80 (Suppl.1).- P.182. Eddleston J., Holland J., Griffin R et al. // Br.J.Anaesth.- 1996.- V.76.- P.66-71. Edvardsson N., Sjovall G., Henriksson J. // Astra Report 802-550-LC-0100-01, 1994-06-14. Funicane B.// Am. J. Anesthesiol. -1997: V.24 (5; Suppl).- Р.22-25. Gatt S., Crooke D., Anderson A., Lockley S. // Eur. J. Anaesthesiol.- 1996.- V.13.- P.152. Geiger P., Oldenburger K., Ventour W., Mehrkens H. // Book of abstr. VII-th Annual ESRA Congress, Geneva,1998. – P.47. Horn E., Schroeder F., Wilhelm S. //
Johansson B., Glise H., Hallerback P et al. // Anesth.Analg. – 1994.- V.78. - P.210-214. Katz J., Bridenbaugh P., Knarr D et al. // Anesth.Analg.- 1990. – V.70.- P.16-21. Kehlet H. // Am.J.Anesthesiol.-1997: V.24 (5; Suppl).- P.26-30. Khalil S., Campos C., Farag A. //
Kshatri A., McGarrity S., Hahn M. // Reg. Anesth. Pain. Med. –1998. –V.23.- P.320-232. Lierz P., Schroegendorfer K., Choi S., Felleiter P., Kress H. // Pain. – 1998. –V.78. – P.135-137. Markham A., Faulds D. Ropivacaine. // Drugs. – 1996. – V.52. –P.429-449. Marx G. // Anesthesiology. – 1984.- V.60.- P.3-5. McClure J. // Br.J.Anaesth. –1996. –V.76. – P.300-307. McCrae A., Jozwiak H., McClure J. // Br.J.Anaesth. –1995.- V.74.-P.261-265. Moller R., Covino B. // Anesthesiology.- 1990.- V.72.- P.322-329. Nolte H., Fruhstorfer H., Edstrom H. // Regional Anesth.– 1990. –V.15.- P.118-124. Pettersson N., Berggren P., Larsson M., Westman B., Hahn R. //
Rosenberg P., Heinonen E. // Br.J.Anaesth.-1983.-V.55.- P.163-167. Salonen M., Haasio J., Bachmann M et al. //
Selander D. // Regional Anesth. – 1997. – V.22 (2S). – P.70. Schug S., Scott D., Payne J et al. // Br.J.Anaesth. – 1996. – V.76.- P.787-791. Scott D., Chamley D., Mooney P et al. // Anesth.Analg. – 1995. – V.81. – P.982-986. Stienstra R. // In: Highlights in pain therapy and regional anesthesia. (van Zundert A.,eds) : XVII Annual ESRA Congress, Geneva, 1998, Limassol: Hadjigerogiou Printings & Co. –1998.- Р.70-75. Sullivan G., Abbott P. // Anaesth.Analg. –1994.- V.79. – P.591-593. Turner G., Blake D., Buckland M et al. // Br.J.Anaesth. – 1996. – V.76.- P.606-610. Wells J., Miles J. // Brit.M.Bull.- 1991.- N.47.- P.762-785. Whizar-Lugo V., Carrada-Perez S., Martinez-Andrade M. // Rev. Mex. Anesthesiol. – 1998.- V.21.- P.151-158. Wildsmith J., Brown D., Paul D., Johnson S. // Br.J.Anaesth.- 1989.- V.63.- P.444-452. Wildsmith J. // Am. J.Anesthesiol.-1997.- V.24 (5; Suppl).- P.14-17. Zaric D., Axelsson K., Nydahl P et al. // Anesth.Analg.- 1991.- V.72.- P.509-515. Zaric D., Nydahl P., Philipson N et al. // Reg.Anesth.- 1996.- V.21.- P.14-25. |
Ваш комментарий