Ваш регион

Москва

Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких

С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Введение

Термин “хроническое обструктивное заболевание легких” (ХОЗЛ) появился около 30 лет назад и был предложен для обозначения медленно прогрессирующей и необратимой обструкции дыхательных путей, как правило, у курящих больных. Обычно выделяют две основные причины такой обструкции: сужение бронхов за счет воспаления, склероза (хронический бронхит) и потеря эластического каркаса легких за счет деструкции периферических воздухоносных пространств (эмфизема) (N. Pride, 1995). Однако в большинстве случаев бывает практически невозможно определить конкретный вклад бронхита и эмфиземы в развитие обструкции дыхательных путей у данного пациента , поэтому термины “хронический бронхит” и “эмфизема” часто заменяют термином ХОЗЛ.

ХОЗЛ занимает одно из лидирующих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах. В то время как за последнее десятилетие смертность от всех
заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно-сосудистых - на 23 %, смертность от ХОЗЛ выросла на 28 % [1]. В Северной Америке ХОЗЛ стоит на 4-м месте среди всех причин летальности и этот показатель не имеет тенденции к снижению [2]. В Европе
ХОЗЛ, бронхиальная астма и пневмония стоят на 3-м месте среди основных причин летальности [3]. Обострение ХОЗЛ является одной из наиболее частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. Тяжесть обострения заболевания может значительно варьировать: от легкой, при которой достаточна терапия в домашних условиях, до тяжелой, жизнеугрожающей дыхательной недостаточности, требующей интубации трахеи и искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии. Общая летальность при обострении ХОЗЛ около 5% [2]. Терапия данного состояния остается одной из самых сложных проблем современной медицины и ее методы пока далеко не совершенны. Так, примерно у 28% больных, выписанных из стационара после лечения обострения ХОЗЛ, в течение ближайших 14 дней вновь повторяется обострение, а 17% пациентов нуждаются в повторной госпитализации в стационар (С. Emerman и соавт., 1990).

Задачами терапии обострения ХОЗЛ являются выяснение и устранение причин обострения, снижение нагрузки на аппарат дыхания (повышение проходимости дыхательных путей), повышение силы и выносливости дыхательной мускулатуры, мобилизация и удаление бронхиального секрета (М. Aubier,1988). Обострение ХОЛЗ может быть вызвано следующими причинами:
инфекции трахеобронхиального дерева; пневмонии;
сердечная недостаточность, аритмии;
легочная эмболия; спонтанный пневмоторакс;
неконтролируемая кислородтерапия; использование лекарственных средств (седативных, диуретиков);
хирургические операции; метаболические нарушения (диабет, электролитный дисбаланс, нарушения питания); аспирация.


В нашей статье мы рассмотрим только методы консервативной (медикаментозной) терапии больного с обострением ХОЗЛ, не касаясь вопросов респираторной поддержки - неинвазивной и традиционной вентиляции легких, которая требуется больным в наиболее тяжелом состоянии, при развитии острой дыхательной недостаточности.

b2-Агонисты

b2-Агонисты являются эффективными бронхорасширяющими препаратами при терапии обострения ХОЗЛ. Механизм действия b2-агонистов опосредуется через повышение внутриклеточного цАМФ, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости.
b2-агонисты стимулируют мукоцилиарный транспорт за счет увеличения частоты биения ресничек клеток эпителия (R. Santa Cruz и соавт., 1974; G. Conhrane,
1990). Симпатомиметики оказывают также выраженное воздействие на сердечно-сосудистую систему: они способны улучшать систолическую функцию миокарда, снижать сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, приводя к снижению бивентрикулярной постнагрузки (Н. Berger и
соавт.,1978). Доказано действие b2-агонистов на функцию дыхательной мускулатуры: у здоровых добровольцев и больных ХОЗЛ b2-агонисты повышали глобальную силу и
выносливость респираторных мышц, уменьшали проявления утомления диафрагмы (L. Martineau и соавт.,1992; J. Suzuki и соавт.,1996; F. Gigliotti и соавт., 1993). При ХОЗЛ бронходилатирующий эффект не такой выраженный, как при бронхиальной астме, однако даже небольшая бронходилатация может вести к снижению
сопротивления дыхательных путей и уменьшению работы дыхания (L. Rosen и R. Bone,1990; Scorodin M.S.,1993).
Основой ингаляционной техники при обострении ХОЗЛ является использование небулайзеров (распылителей). Их преимущества становятся особенно ценными у тяжелых больных с выраженным снижением функциональных резервов дыхания: обеспечивается хорошая координация вдоха больного с освобождением препарата, не требуется выполнения форсированных инспираторных маневров, гарантирована адекватная депозиция лекарственного вещества в дыхательных путях (S. Pedersen,1996). Альтернативой небулайзерам является применение объемных насадок для дозированных ингаляторов - спейсеров, они также существенно улучшают координацию вдоха, однако гораздо дешевле небулайзеров и экономнее расходуют
лекарственный препарат. Исследования, сравнивавшие ингаляционные техники с использованием спейсеров и небулайзеров, показывают, что небулайзерное применение b2-агонистов более эффективно при обострении ХОЗЛ, если учитывать прирост ОФВ1 и ФЖЕЛ (R. Berry и соавт., 1989; G.P. Maquire и соавт.,1991). Ведется дискуссия об адекватной дозе и кратности применения b2-агонистов при обострении ХОЗЛ. При использовании небулайзеров доза наиболее часто применяемого симпатомиметика сальбутамола (альбутерола) составляет 2,5- 5 мг (1-2 ампулы).
Для дозированного ингалятора однократная адекватная доза, по данным разных авторов, колеблется от 400 мкг (D. Bellamy и D. Hutchinson, 1981) до 1000 мкг
(A. Vathenen и соавт.,1988; К. Blake, 1992). Так называемый “режим больших доз” способен дать существенный положительный эффект, не вызывая побочных реакций. Такое различие поведения b2-агонистов при обострении ХОЗЛ по сравнению с
периодом стабильного течения заболевания объясняется усилением метаболизма препаратов и увеличением их клиренса, уменьшением периода их полужизни. Кратность введения симпатомиметиков также существенно увеличивается - возможен прием препаратов каждые 30 - 60 мин [2] до достижения клинического эффекта. Дозы и продолжительность действия основных симпатомиметиков представлены в табл. 1.

Таблица 1. Ингаляционные симпатомиметики
ПрепаратДоза, мгДлительность, ч
дозированный ингаляторнебулайзер
Сальбутамол (альбутерол)0,12,5 - 54 - 6
Метапротеренол (алупент)0,6510 - 151 - 3
Тербуталин (бриканил)0,20,25 - 0,53 - 6
Фенотерол (беротек)0,21 - 24 - 6
Битолтерол (торналат)0,370,5 - 25 - 8
Пирбутерол (максаир)0,2-3 - 6


Обычно развитие побочных реакций лимитирует дальнейшее применение препаратов. Следует помнить, что, кроме часто упоминаемых (тахикардия, тремор, головная боль), b2-агонисты могут вызывать реакции, особенно значимые у больных с дыхательной недостаточностью, - гипоксемию и гипокалиемию. Гипоксемия развивается за счет вазодилатации в малом круге кровообращения, что приводит к повышению перфузии плохо вентилируемых регионов и усугублению
вентиляционно-перфузионного дисбаланса. Снижение парциального напряжения кислорода (раО2) обычно в пределах 8 - 12 мм рт. ст., что существенно для больных с исходной гипоксемией (раО2 < 60="" мм="" рт.="" ст.).="" гипокалиемия="" связана="" с="" перераспределением="" калия="" внутри="" и="" вне="" клетки,="" снижение="" уровня="" калия="" может="" вести="" к="" нарастанию="" слабости="" респираторной="" мускулатуры="" и="" ухудшению="" вентиляции="" (n.="" saifakas="">
Антихолинергические препараты
Антихолинергические препараты в течение нескольких веков используются для лечения заболеваний легких (В. Gandevia,1975). Атропин и близкие к нему соединения в настоящее время практически не применяются в пульмонологии из-за системных побочных реакций (тахикардии, приливов, нарушения аккомодации, задержки мочеиспускания, возбуждения, галлюцинаций и др.). Однако появление четвертичных аммониевых соединений (ипратропиум бромид и др.) позволяет почти
полностью избежать мускариноподобных реакций, так как эти препараты не всасываются со слизистой дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
при проглатывании. Антихолинергики признаны препаратами первой линии при терапии ХОЗЛ [4]. Назначение их является патогенетически обоснованным, так как практически единственным обратимым компонентом бронхоконстрикции при ХОЗЛ остается повышенный вагусный бронхомоторный тонус (Р. Barnes, 1986). Эффект антихолинергических препаратов опосредуется через стимуляцию мускариновых
рецепторов. В настоящее время известно три типа рецепторов: М1, М2, М3. Бронходилатирущее действие вызывает активация М1- и М3-рецепторов. Мускариновые
рецепторы в отличие от адренорецепторов преобладают в центральных дыхательных путях, и их число не меняется с возрастом. Наиболее широкое распространение
получил ипратропиум бромид (атровент). Достоинством препарата является его безопасность. Число побочных реакций после использования двух стандартных доз
фенотерола из дозированного ингалятора сравнимо с 30 (!) стандартными дозами атровента (А.

Ikeda и соавт.,1995). Редкими побочными действиями ипратропиума бромида являются сухость во рту и металлический привкус. Возможно обострение
глаукомы при попадании препарата в глаза. Атровент не снижает активность мукоцилиарного транспорта, отмечено уменьшение количества мокроты без изменения ее вязкостных свойств (М. Ghafouri и соавт.,1984). Антихолинергические препараты не приводят к развитию гипоксемии и гипокалиемии, снижают потребление кислорода тканями и повышают физическую работоспособность больных ХОЗЛ (А. Ikeda и
соавт.,1994). Ипратропиум оказывает более длительное действие, чем симпатомиметики, общая продолжительность его действия в среднем 6-8 ч, начало
действия через 10 мин, а пик действия наступает через 1 ч. Однократная доза атровента при использовании небулайзера составляет 0,25- 0,5 мг, при использовании дозированного ингалятора - от 0,08 мг (4 ингаляции) до 0,2 мг (10 ингаляций). Частота дозирования при обострении ХОЗЛ практически не отличается от обычно используемых режимов - каждые 6-8 ч. Таблица 2. Рекомендуемые дозы внутривенного аминофиллина при обострении ХОЗЛ [7]
Клиническое состояниеУдарная доза, мг/кгПоддерживающая доза, мг/кг в час
Курящие5,60,8
Некурящие5,60,6
Тяжелое течение ХОЗЛ5,60,4
Сердечная недостаточность, легочное сердце, болезни печени5,60,2


В нескольких исследованиях продемонстрировано превосходство антихолинергических препаратов над симпатомиметиками (N. Gross.,1984) при ХОЗЛ, однако последующие работы показали, что при увеличении дозы b2-агонистов достигается практически такой же эффект (J. Karpel,1991). Имеются данные, что комбинация b2-агонистов и антихолинергических препаратов более эффективна, чем каждый из них в отдельности (J. Wilson и соавт.,1996). Доказано подобное преимущество при использовании фиксированной комбинации альбутерол/ипратропиум в виде препарата Combivent при стабильном течении ХОЗЛ (Combivent® Inhalation Aerosol Study Group.,1994). Комбинированное использование симпатомиметика изоэтарина и ипратропиума бромида в исследовании М. Shresta и соавт. (1991), посвященном терапии обострения ХОЗЛ в условиях приемного отделения, позволило сократить время пребывания больных в отделении. В исследовании А. Fernandez и соавт. (1994) комбинация фенотерола и ипратропиума у пациентов с острой дыхательной недостаточностью на фоне обострения ХОЗЛ оказалась значительно эффективнее в плане влияния на показатели механики дыхания, чем каждый из препаратов в отдельности. И в работе R. Cydulka, C. Emerman (1995), посвященной сравнению комбинации препаратов - антихолинергика гликопирролата и симпатомиметика альбутерола - с каждым из них в отдельности при обострении ХОЗЛ, также было показано превосходство комбинированной терапии по влиянию на показатель ОФВ1. Таким образом, в настоящее время при обострении ХОЗЛ рекомендуется назначение комбинации симпатомиметиков и антихолинергиков. Преимущества комбинированной терапии следующие:аддиктивное действие препаратов;
действие на различные отделы трахеобронхиального дерева; различная пенетрация в легочную ткань; различная продолжительность действия; меньшая доза препаратов; снижение частоты побочных реакций.

Теофиллин

Впервые бронходилатирующий эффект теофиллина был показан Hirsch в 1922 г. у 4 больных с бронхиальной астмой (Н. Magnussen, 1996). На протяжении последующих десятилетий теофиллин считался основным препаратом для терапии обструктивных заболеваний легких. Однако в последнее время роль этого препарата при ХОЗЛ ставится под сомнение, так как теофиллин является слабым бронходилататором по сравнению с симпатомиметиками и антихолинергиками, имеет небольшую широту терапевтического действия, дает выраженные побочные реакции (в том числе и потенциально летальные), взаимодействует с большим количеством лекарственных препаратов (М. Newhouse,1990). Таблица 3. Коррекция режимов кислородотерапии в зависимости от газового состава аретериальной крови (Carter, 1991; [2])
раО2, мм рт. ст.раСО2рНТактика
> 60НормаНормаОставить поток О2 без изменения
> 60Небольшой рост“Оставить поток О2 без изменения, мониторирование ГАК
> 60Высокое“То же
> 60Значительный ростНизкийМаска Вентури/вентиляция легких
< 60норманормаувеличить="" поток="" о2,="" мониторирование="">
< 60небольшой="" рост“то="">
< 60значительный="" ростнизкиймаска="" вентури/вентиляция="">


Точный механизм действия теофиллина до сих пор полностью не изучен. Долгое время считалось, что теофиллин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ), подавление которой приводит в свою очередь к повышенному внутриклеточному накоплению цАМФ. Доказано , что блокада ФДЭ 3-го и 4-го типов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры (С. Page ,1996) . Эффект теофиллина опосредуется также неспецифическим антагонизмом препарата к аденозиновым рецепторам. Считается, что этот механизм ответствен за проявление практически всех небронходилататорных свойств теофиллина (Р. Barnes,1994). В 80 - 90-х годах был проведен ряд исследований, посвященных влиянию теофиллина на функцию дыхательной мускулатуры. М. Aubier и соавт. (1981) показали, что теофиллин увеличивает силу дыхательной мускулатуры у здоровых добровольцев и у больных ХОЗЛ. Остается открытым вопрос, является ли эффект препарата результатом прямого стимулирующего воздействия (инотропный эффект) или результатом снижения сопротивления дыхательных путей и легочных объемов. В недавних работах было показано, что метилксантины оказывают влияние на диафрагму только при наличии определенных условий - теофиллин повышает трансдиафрагмальное давление только при утомлении диафрагмы (Т. Wanke и соавт,1994). А в исследовании А. Gauthier и соавт. (1995) таким условием являлось не утомление, а уплощение диафрагмы: при легочных объемах, близких к общей емкости легких, аминофиллин при концентрации в сыворотке 12 - 15 мг/л удваивал трансдиафрагмальное давление до и после развития утомления.
Новый всплеск интереса к теофиллину связан с открытием иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств препарата. Было показано, что теофиллин в относительно небольших дозах ( при сывороточных концентрациях менее 10 мг/л) оказывает влияние на активацию и перераспределение лимфоцитов (М. Zocchi и соавт.,1985; С. Schudt,1992), снижает число активированных эозинофилов и их дегрануляцию в дыхательных путях (А. Greening и соавт., 1981; Р. Barnes и соавт., 1982), вызывает снижение высвобождения цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли a - TNF-a (M. Giembycz и соавт., 1995; Endres S. и соавт.,1991; Р. Seldon и соавт., 1995). Большинство этих работ было проведено на модели бронхиальной астмы, однако нельзя исключить, что подобные реакции имеют место и при хроническом бронхите.
Теофиллин дает выраженный гемодинамический эффект - повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда (R. Matthay и соавт.,1978). Эти качества препарата дают преимущества при его использовании у больных с cor pulmonale. Необходимо также упомянуть и другие небронходилататорные свойства теофиллина, которые имеют немаловажное значение при обострении ХОЗЛ: повышение мукоцилиарного клиренса (Е. Cotromanes и соавт., 1985), стимуляция центрального инспираторного драйва (Р. Easton, 1988), снижение пропотевания плазмы в дыхательные пути (I. Erjefalt, G. Person, 1988).
Теофиллин и b2-агонисты оказывают аддитивное бронхорасширяющее действие. Так, в исследовании Р. Thomas и соавт. (1992) комбинация теофиллина и сальбутамола оказалась более эффективной в плане влияния на диспноэ, чем каждый из этих препаратов в отдельности. При использовании теофиллина необходимо помнить о том, что препарат имеет очень узкий терапевтический интервал, т.е. токсические эффекты (дисфункции ЖКТ, центральной нервной системы, судороги, аритмии) ассоциированы с концентрацией препарата, ненамного превышающей терапевтические. Теофиллин способен вызывать снижение мозгового кровотока у больных ХОЗЛ в среднем на 26% (D. Bowton и соавт., 1988). Для эффективности и безопасности сывороточная концентрация препарата должна поддерживаться в пределах 10 - 15 мг/л, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг. Теофиллин удаляется из организма путем биотрансформации в печени, и его метаболизм зависит от многих факторов. Необходимо строгое соблюдение назначения нагрузочных и поддерживающих доз (табл. 2).

Кортикостероиды

Число исследований, посвященных изучению эффективности кортикостероидов при обострении ХОЗЛ, очень мало. Наиболее известной и наиболее часто цитируемой является работа R. Albert и соавт. [5]. Авторы провели двойное слепое плацебо-контролированное исследование у пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОЗЛ. В дополнение к терапии, состоявшей из антибиотиков и бронходилататоров, пациентам назначали либо плацебо, либо метилпреднизолон в дозе 0,5 мг/кг каждые 6 ч в течение 3 сут. Существенная положительная динамика ОФВ1 была отмечена только у пациентов, получавших стероиды, причем эффект наблюдался уже при первом обследовании через 12 ч после начала терапии и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. У 12 из 22 пациентов, получавших метилпреднизолон, ОФВ1 увеличился более чем на 40 %, в то время как подобное увеличение ОФВ1 наблюдалось лишь у 3 из 21 больного, получавшего плацебо. Авторы не смогли показать зависимость ответа на кортикостероиды от таких факторов, как данные спирометрии при поступлении, реакция на бронходилататоры и эозинофилия крови. В исследовании G. Murata и соавт.(1991) проводился анализ 877 случаев обострений ХОЗЛ у 269 больных и было сделано заключение, что у пациентов, получавших стероиды, риск рецидива обострений в ближайшие 14 дней после выписки из стационара был ниже.
Следует помнить о побочных реакциях, наблюдаемых при использовании стероидных препаратов, особенно о тех, которые могут появиться даже на фоне кратковременного их использования - психозы, кровотечения из ЖКТ, задержка жидкости и натрия, гипокалиемия, острые стероидные миопатии. Последнее осложнение было описано сравнительно недавно (W. van Marle,1980; T. Williams и соавт., 1988; С. Shee,1990) и в основном у больных бронхиальной астмой во время астматического статуса. В отличие от хронической стероидной миопатии это осложнение развивается относительно редко, однако характеризуется драматическим течением - наступают выраженные парезы мышц конечностей и диафрагмы (Р. Dekhujzen, 1994), что требует вентиляционного пособия и существенно осложняет процесс “отучения” пациентов от респиратора. Острая стероидная миопатия описана при применении гидрокортизона, дексаметазона и бетаметазона. Развитие миопатий в основном наблюдалось при назначении кумулятивной дозы гидрокортизона более 5,4 г в течение 6 дней (С. Shee,1990), что приблизительно составляет среднюю терапевтическую дозу для терапии обструктивных болезней легких. Предвидеть развитие острой стероидной миопатии практически невозможно, но, оценивая соотношение риск/польза, на сегодняшний день многие ведущие ученые [3, 6, 7] рекомендуют использование кортикостероидов при обострении ХОЗЛ. Наиболее часто
предлагается использование следующих доз: метилпреднизолон 0,5 - 0,75 мг/кг или гидрокортизон 1,5 - 2,5 мг/кг внутривенно каждые 6-8 ч.
Мобилизация и удаление секрета
Гиперсекреция и нарушение мукоцилиарного клиренса часто наблюдаются у больных ХОЗЛ, особенно при хроническом бронхите. Было показано, что, несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета и числом госпитализаций в стационар (J. Vestbo и соавт., 1988) и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций (F. Speizer,1989).
При обострении ХОЗЛ гиперпродукция мокроты и изменение ее реологических свойств могут быть как результатом воздействия самого преципитирующего фактора обострения (бактериальные и вирусные инфекции), так и следствием изменения дыхательного паттерна (учащение дыхания приводит к дегидратации слизистой бронхов). Наиболее известное Национальное муколитическое исследование, проведенное в США [8] у стабильных больных ХОЗЛ, показало, что мукорегуляторы (исследовался йодированный глицерол - органидин) способны приносить субъективное облегчение больным, однако не было получено объективных доказательств эффективности препаратов. Исследование по изучению перорального N-ацетилцистеина, проведенное Шведским обществом легочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать число обострений у больных хроническим бронхитом (G. Bogan и соавт.,1993). На сегодняшний день также практически не существует убедительных доказательств эффективности муколитических или мукорегулирующих препаратов в период обострения ХОЗЛ (N. Gross 1990; [2]). Тем не менее в странах Европы муколитики и экспекторанты применяются довольно широко. Особенно популярен N-ацетилцистеин (флуимуцил, мукосолвин, АЦЦ). Кроме муколитического действия, связанного с деполимеризацией межмолекулярных дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, N-ацетилцистеин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, так как является предшественником глутатиона - одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты организма (I. Ziment, 1986). N-ацетилцистеин также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF-a и ИЛ-1b (Р. Redondo, 1996). Препарат обычно назначается в дозе 600 - 1200 мг/сут в виде таблеток или порошков или вводится при помощи небулайзера в дозе 300 - 400 мг 2 раза в сутки. Другим распространенным мукорегулирующим препаратом является амброксол (ласальван). Кроме влияния на продукцию слизи в дыхательных путях, амброксол также обладает противоспалительными и антиоксидантными свойствами (К. Winsel, 1992), но наибольшим его достоинством является стимулирующее действие на альвеолоциты 2-го типа, что приводит к повышению образования сурфактанта (М. Lusuardi и соавт.,1992). Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза - 30 мг 3 раза в сутки. В настоящее время проводятся испытания нового муколитика - ферментного препарата рекомбинантной дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), способного уменьшать вязкость гнойной мокроты за счет деполимеризации ДНК - продукта разрушения лейкоцитов (R. Picot и соавт., 1978). ДНКаза является эффективным препаратом при лечении муковисцидоза как при стабильном течении, так и при обострениях бронхолегочного процеcса (М. Hodson, Р.Shan,1995). Препарат вводят при помощи небулайзера в дозе 2,5 мг 2 раза в день.

 
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2021 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]