Ваш регион

Москва

Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами

Профессор С.С. Бессмельцев, профессор К.М. Абдулкадыров
Российский НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург


Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Они составляют около 2% всех регистрируемых злокачественных опухолей. В течение последних 20 лет

ежегодный прирост заболеваемости НХЛ в США и Европе колеблется от 4 до 7% [1].

Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Следует отметить, что опухоли низкой степени злокачественности (НСЗ) характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью, низкой пролиферативной активностью клеток и поэтому лишь умеренной чувствительностью к химиотерапии (ХТ). Лечение их является сложной проблемой, а терапевтические результаты нельзя считать удовлетворительными. Стандартные методы терапии весьма редко вызывают полную ремиссию, а излечивающей терапии для большинства форм нет [2,3]. Комбинированные схемы ХТ, увеличив число полных ремиссий (ПР), не дали значительного увеличения продолжительности жизни больных. Медиана (Ме) выживаемости для больных с НХЛ НСЗ 6,2 года от момента постановки диагноза и только 5 лет от возникновения 1 рецидива [1].

Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно и высокочувствительны к цитостатическим препаратам и могут быть излечены стандартными методами ХТ. Однако внутри этой группы НХЛ выявляются существенные различия в продолжительности жизни. Так, 5летняя выживаемость колеблется от 78% при анапластической крупноклеточной лимфоме до 14% при лимфоме зоны мантии, в то время как при диффузной Вкрупноклеточной лимфоме и 3 типе фолликулярной лимфомы этот показатель равен 38% и 68% соответственно.

Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики НХЛ, являются: морфологический вариант опухоли, распространенность процесса (клиническая стадия III или IIIIV), первичная или преимущественная локализация опухолевого поражения, факторы прогноза [3,4,5].

Разработка и введение в клиническую практику структурных аналогов пурина, в частности, флударабина фосфата (компании ォSchering АГサ) представляется перспективным и может служить базой для создания излечивающих программ [6,7]. Высокая эффективность пуриновых аналогов убедительно показана при лечении различных вариантов НХЛ, в том числе высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм [8,9].

Флударабин с одинаковой активностью действует на покоящиеся и делящиеся клетки. Одним из звеньев механизма действия флударабина является индукция апоптоза. После внутривенного введения флударабин монофосфат перед транспортом через клеточные мембраны подвергается дефосфорилированию до флударабинаденина, который и поступает в лимфоциты. Внутриклеточно наблюдается его быстрое рефосфорилирование дезоксицитидинкиназой до активного метаболита фтораденинарабинозидтрифосфата или флударабинтрифосфата. Флударабинтрифосфат ингибирует синтез ключевых ферментов ДНК, включая альфаполимеразу, примазу и лигазу, что приводит к нарушению построения цепи ДНК. Из опухолевых лимфоцитов препарат удаляется медленнее, чем из гемопоэтических клеток, что объясняет его потенциальную терапевтическую эффективность при лимфоидных опухолях [10,11].

В настоящее время флударабин широко применяется в терапии различных лимфопролиферативных заболеваний, и, кроме того, входит в состав немиелоаблативных режимов кондиционирования при трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга [1214]. Доказана высокая эффективность флударабина при IIIIV стадиях НХЛ и хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов. Однако она неодинакова при применении препарата на разных этапах болезни. Например, при рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии пациентов с НХЛ НСЗ терапевтический ответ при назначении флударабина (25 мг/м2 курсами по 5 дней) достигает 68%, а ПР 48% [15]. Опубликованы сообщения о больных НХЛ, получавших флударабин в связи с развитием резистентности к алкилирующим агентам. Так, A. Tinmouth et al. [16] проанализировали эффективность флударабина у 17 таких больных. В целом ответ составил 53%, при этом у одного пациента достигнута ПР, у 8 частичная ремиссия (ЧР), а Ме общей выживаемости для всех больных 15,4 мес. Четырем пациентам в последующем была произведена аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток, у трех из которых ремиссия сохраняется уже более 12 мес. Во II фазе клинических испытаний продемонстрирована противоопухолевая активность флударабина при лечении больных с НХЛ НСЗ с малым периодом ответа на стандартную терапию [17].

Еще более убедительные данные получены при использовании препарата в качестве I линии терапии, когда его эффективность зачастую превышала таковую стандартных методов лечения. В мультицентровом исследовании II фазы клинических испытаний H. Caspard et al. [18] 54 ранее нелеченным больным в продвинутых стадиях фолликулярной лимфомы назначали флударабин по 25 мг/м2 в течение 5 дней каждые 4 недели (максимальное число циклов 9). Общий ответ составил 65% с достижением ПР у 37% больных. Ме выживаемости без прогрессирования болезни равнялась 13,6 мес. J.C. Adkins et al. [12] обращают внимание на то, что флударабин по крайней мере не уступает по эффективности стандартным протоколам СОР или СНОР у ранее леченных больных НХЛ, но более эффективен, чем хлорамбуцил. Однако в последние годы рядом рандомизированных исследований продемонстрированы преимущества флударабина и по сравнению с наиболее распространенными схемами ХТ. Так, R. Marcus [19] приводит результаты III фазы рандомизированных исследований по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схемы СОР. В исследование был включен 381 пациент с НХЛ НСЗ. В группе получавших флударабин общая частота ответа составила 69% (ПР 39%, ЧР 30%) против 53% общих ответов и двукратном снижении частоты ПР (17%) в группе пациентов, получавших СОР. Следует также обратить внимание на более высокую результативность лечения Вклеточного хронического лимфолейкоза/ лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ) флударабином по сравнению с программой СОР, что продемонстрировано в мультицентровом проспективном рандомизированном исследовании французской кооперативной группы [20]. Анализу были подвергнуты как ранее нелеченные больные, так и получавшие хлорамбуцил или другие неантрациклинсодержащие режимы ХТ. Ответ на флударабин достиг 60%, а на СОР ниже 44%, причем и в группе нелеченных (71% против 60%), и леченных ранее (48% и 27%). А в 2001 г. [21] этой же кооперативной группой опубликованы данные рандомизированных исследований в 73 центрах по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином и схем СОР и СНОР, которые использовались в качестве I линии терапии у больных ХЛЛ в В или С ст. (классификация Binet). В исследование включено и оценено 938 пациентов (651 В ст. и 287 С ст.). Установлено, что при применении флударабина или программы СНОР существенных различий в целом в частоте наступления ремиссий нет (71,1% и 71,5%), однако при использовании СОР этот показатель ниже (58,2%). В то же время частота достижения ПР в группах была различна и составила 40,1%, 29,6% и 15,2% больных соответственно. Ме выживаемости не зависела от программы лечения (69, 67 и 70 мес. для флударабина, СНОР и СОР). Частота возникновения инфекций (< 5%) и аутоиммунной гемолитической анемии (< 2%) также не зависела от методов лечения, хотя при назначении флударабина чаще наблюдалась тромбоцитопения, но реже тошнота, рвота, выпадение волос. Авторы делают заключение, что в качестве I линии терапии больных ХЛЛ с одинаковой эффективностью могут применяться как монотерапия флударабином,

так и СНОР. Однако, учитывая большую частоту наступления ПР при использовании флударабина и лучшую его переносимость, следует отдать предпочтение флударабину.

Несмотря на то, что флударабин является наиболее активным агентом, применяемым в режиме монотерапии при лимфомах, у большинства пациентов наблюдаются рецидивы и общую выживаемость продлить не удается. В ряде случаев уже в начале лечения возникает резистентность, либо после 2 лет от получения ответа регистрируется рецидив заболевания. Попытки использовать альфаинтерферон с целью увеличения продолжительности ремиссии не дали обнадеживающих результатов [22]. Так как флударабин является дериватом цитозинарабинозина и поэтому потенцирует действие цитозара, а также других цитостатических препаратов на лейкемические бласты, то это послужило основой для создания комбинированных схем терапии. Многочисленными рандомизированными исследованиями показана возможность повышения эффективности флударабина путем сочетания его с другими цитостатическими препаратами (циклофосфамидом, эпирубицином, идарубицином, цитозаром, митоксантроном и др.). Причем такое сочетание препаратов оказалось одинаково эффективным как у ранее нелеченных, так и у больных, получавших терапию алкилирующими агентами. Общий ответ у ранее леченных пациентов достигал 4050%, а при использовании таких комбинаций в качестве терапии I линии 70100%.

Как показали многочисленные исследования, отчетливый эффект вызывает комбинация флударабина с циклофосфамидом. M. Lazzarino et al. [23] 25 больным в продвинутых стадиях НХЛ применили схему FluCyD, включающую флударабин (25 мг/м2 13 дни), циклофосфамид (350 мг/м2 13 дни) и дексаметазон (20 мг внутрь 13 дни). Проводилось до 6 курсов с 4недельными интервалами. Терапевтический ответ получен у 18 (72%) больных, из них у 8 (32%) ПР и у 10 (40%) ЧР, продолжительностью 526 мес. Из осложнений авторы наблюдали только развитие гранулоцитопении (10%), тромбоцитопении (16%), инфекций (11%), в том числе вирусных. Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) [24] в 2000 г. опубликованы результаты I фазы клинических испытаний по изучению эффективности комбинации флударабина (20 мг/м2 в течение 5 дней) с циклофосфамидом в возрастающих дозах (от 600 мг/м2 до 1000 мг/м2) у ранее нелеченных больных с НХЛ НСЗ. Кроме того, интервалы между курсами колебались от 21 до 28 дней. Установлено, что, вопервых, при интервале в 21 день чаще наблюдается длительная цитопения и легочная токсичность. Вовторых, наиболее эффективной дозой циклофосфамида является 1000 мг/м2. Терапевтический ответ при этом получен в 100% (ПР 89%, ЧР 11%). 5летняя общая и свободная от неудач лечения выживаемость составили 66% и 53% соответственно. Нейтропения 4 степени наблюдалась у 17% больных, а тромбоцитопения III или IV степени у 1%. Между тем во II фазе клинических испытаний, включавшей 36 больных ХЛЛ, немецкой группой исследователей показана высокая эффективность 3дневной комбинации флударабина (30 мг/м2) с циклофосфамидом (250 мг/м2). Объективный ответ, независимо от того, получали больные ранее терапию или нет, в целом составил 90,6%. Убедительные данные продемонстрированы при лечении данной комбинацией первичных, ранее нелеченных больных. Так, по результатам исследования B. Schmitt et al. [26], у ранее леченных больных ответ колеблется от 70 до 94% с ПР 1134%, а у первичных, ранее нелеченных, пациентов 6488% и 2146% соответственно.

Небольшой собственный опыт убеждает нас в целесообразности применения флударабина в сочетании с циклофосфамидом при рефрактерных формах НХЛ [27]. В исследование было включено 17 больных с НХЛ (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, диффузная Вкрупноклеточная лимфома, Вклеточный пролимфоцитарный лейкоз, фолликулярная лимфома 1 и 2 типов, лимфоплазмоцитарная лимфома) в возрасте от 45 до 70 лет с выраженной генерализацией опухолевого процесса (IV ст.

, при ХЛЛ классификация K. Rai) и рефрактерных к предшествующей ХТ. Больные разделены на 2 группы: 1 группа 11 пациентов, которые получали представленную выше программу FluCyD (от 2 до 6 курсов с интервалом 4 недели); 2 группа 6 больных, которым флударабин назначался в виде монотерапии (25 мг/м2 5 дней от 2 до 6 циклов). Контрольную группу составили 19 химиорезистентных больных с НХЛ IV ст. (с такими же гистологическими вариантами), которым проводилось лечение по стандартной программе CHOP. Оценка противоопухолевого ответа осуществлялась согласно общепринятым международным критериям. Полная ремиссия: отсутствие любых признаков лимфомы в течение 1 месяца после констатации первичной ПР. Частичная ремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований. Менее чем частичная ремиссия: уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, менее чем на 50%. Стабилизация заболевания: отсутствие изменений размеров опухолевых образований. Прогрессирование заболевания: появление новых опухолевых образований или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) Всимптомов до истечения 3 мес после констатации стабилизации заболевания или ремиссии. Рецидив: появление новых опухолевых образований или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) Всимптомов по прошествии 3 мес после констатации стабилизации заболевания или ремиссии.

При применении программы FluCyD отчетливый положительный ответ получен у 8 (72,7%) больных. При этом ПР удалось достичь у 3 (37,5%), ЧР у 3 (37,5%) и менее чем частичную у 2 (25%) больных. Ме полной ремиссии на момент обсчета результатов исследования составила 8 мес, частичной 4 мес, менее чем частичной 2 и 3 мес. Еще у 2 (28,6%) больных, получивших 2 курса лечения, наблюдалась стабилизация заболевания. Лишь у одного пациента с диффузной Вкрупноклеточной лимфомой лечение оказалось неэффективным. Гематологическая токсичность (III ст. миелосупрессии по критериям ВОЗ) зарегистрирована у 4 (36%) больных. Инфекционные осложнения отмечены у 5 (45%) больных (у 2 herpes zoster, у 2 острый бронхит с субфебрильной температурой и у 1 больного через 2 недели после курса наблюдалось развитие вирусного гепатита В). При оценке эффективности монотерапии флударабином ответ зарегистрирован у 4 (66,6%) больных, причем у 2 (33,3%) больных достигнута ПР и у 2 (33,3%) ЧР (продолжительность ремиссий от 4 до 12 мес). У 2 (33,3%) пациентов отмечена стабилизация заболевания. У всех больных на фоне курсов отмечалась нейтропения (III ст.), а у 4 (66,6%) тромбоцитопения (III ст.). В контрольной группе больных, получавших только схему CHOP, частота ответа составила 53%. У 1 (5%) пациента достигнута ПР, у 9 (48%) ЧР (Ме 4,6 мес). У 5 (26%) больных наблюдалась стабилизация патологического процесса и у 4 (21%) лечение оказалось неэффективным. Трем больным в связи с отсутствием эффекта, что выражалось в сохранении у них остаточных опухолевых масс, дополнительно была назначена локальная gтерапия. При этом удалось у 1 больного добиться развития ПР длительностью 12 мес и у 2х ЧР продолжительностью 4 и 6 мес.

Таким образом, наши данные подтверждают высокую эффективность флударабина при лечении больных НХЛ, рефрактерных к предшествующей ХТ, однако более результативна программа FluCyD, которая характеризуется отчетливой противоопухолевой активностью и в целом превышает эффективность как монотерапии флударабином, так и стандартного протокола CHOP.

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии за счет добавления к этой комбинации третьего цитостатического препарата.

Например, G. Santini et al. [28] приводят результаты лечения 53 больных с рецидивирующими НХЛ НСЗ. 22 пациента получали 3х дневную комбинацию флударабина с циклофосфамидом (FLU/CY), а 31 дополнительно митоксантрон 10 мг/м2 1 день (FLU/CY/MITO). Оба режима оказались эффективны, но различий в частоте достижения полных и частичных ремиссий не выявлено: ПР 58%, ЧР 30%. Однако следует отметить, что при применении FLU/CY/MITO полную ремиссию удалось достичь у 60% больных с фолликулярной лимфомой и у 40% больных с лимфомой из клеток мантийной зоны (из группы пациентов с плохим прогнозом). Необходимо подчеркнуть, что сложность достижения первой ПР и ее сохранения на протяжении относительно продолжительного периода времени является одной из терапевтических проблем при фолликулярной лимфоме [3,29]. Поэтому сообщения по использованию сочетания флударабина с митоксантроном являются вполне обнадеживающими. Результативность такого сочетания превышает 90%, а ПР удается получить в 5667%. Большое количество работ при фолликулярных лимфомах посвящено FMDрежиму (флударабин 2025 мг/м2 13 дни, митоксантрон 812 мг/м2 1 день, дексаметазон 20 мг/м2 15 дни или преднизолон 40 мг/м2 15 дни), применение которого позволяет получить до 94% ответов (47% ПР, причем часть больных PCRнегативные), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной ХТ [30]. А при применении данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79%) при общем ответе 95% [31,32]. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82% случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84% ПР сохранялись в течение 2х лет. Из побочных эффектов данной комбинации авторы отметили лишь оппортунистические инфекции. D.D. Wilder et al. [32] считают схему FMD альтернативной программе CHOP при лечении больных с фолликулярной лимфомой и высокой опухолевой массой.

Существуют и другие сочетания. Так, убедительные результаты получены при лечении рецидивирующих, рефрактерных, высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм НХЛ комбинацией флударабина с цисплатиной и цитарабином. Многие авторы рассматривают эту комбинацию в данных ситуациях в качестве Salvageтерапии (терапии спасения). J.F. Seymour et al. [33] применили ее у 45 больных, у 85% которых была диагностирована диффузная Вкрупнокеточная или иммунобластная лимфома, а у 18% лимфома из клеток мантийной зоны. Общий ответ составил 48% (ПР 7%, ЧР 41%). Но наиболее чувствительными оказались пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны по сравнению с другими гистологическими вариантами (88% против 39%). Актуариальная 2х летняя выживаемость в целом составила 20ア6%, а при НХЛ зоны мантии 50ア18%. Авторы делают вывод об эффективности данной комбинации при НХЛ, но предпочтительнее лимфомы из клеток мантийной зоны. Небезынтересно представить программу FLUDAP, содержащую флударабин, дексаметазон, цитозар и цисплатину. J.A. Child et al. [34] сообщили о ее эффективности при рецидивирующих и рефрактерных формах агрессивных НХЛ. В исследование было включено 33 пациента, у 73% из которых зарегистрирована рефрактерность к ранее проводимой ХТ и большинство из них находились в продвинутых стадиях заболевания. У 13 больных получен ответ (у 5 ПР, у 3 хорошая частичная ремиссия и у 5 ЧР). Всем больным в последующем произведена трансплантация костного мозга. Еще более эффективной при лечении НХЛ оказалась комбинация MIFAP, включающая введение флударабина (15 мг/м 2 в течение 12 часов 14 дни), цитарабина (50 мг/м2 инфузии до 22 часов 14 дни), цисплатины (25 или 30 мг/м2 суточные инфузии 14 дни) и митоксантрона (4 мг/м2 25 дни). Общий ответ при назначении этой схемы, по данным M. Hanel et al. [35], которые также считают ее Salvageтерапией, получен в 61%, при этом у 28% больных достигнута ПР и у 33% ЧР. 3летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 40%, общая 60%.

 
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2021 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]