Ваш регион

Москва

Современные направления медикаментозного лечения непролиферативной диабетической ретинопатии (обзор данных литературы)

Ю.С. Астахов, А.Б. Лисочкина, Ф.Е. Шадричев
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова,
Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр


Modern directions of medicamental treatment of nonproliferative diabetic retinopahy (literal rewiev)
Yu.S. Astakhov, A.B. Lisochkina, F.E. Shadrishev

Good results were reached during last 50 years in the diagnostics and treatment of diabetic retinopathy (DRP). However, it’s still the main reason of blindness among able–bodied citizens in the economically developed countries. Authors present the analysis of modern directions of medicamental treatment of nonproliferative DRP.

За последние 50 лет в диагностике и лечении диабетической ретинопатии были достигнуты большие успехи. Тем не менее она остается основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах.

На сегодняшний день единственно действенным способом ее предотвращения считают лазеркоагуляцию сетчатки. Это подтверждается данными многочисленных исследований (отечественных и зарубежных), опубликованных за последние 35 лет.

В то же время это воздействие может иметь достаточно серьезные последствия для ряда функций органа зрения (в том числе нарушение сумеречного зрения, сужение периферических границ поля зрения). В отдельных случаях могут возникать угрожающие зрению осложнения.

Кроме того, необходимо учитывать, что показаниями для выполнения панретинальной лазеркоагуляции являются препролиферативная и пролиферативная диабетическая ретинопатия. При макулярном отеке может быть принято решение о фокальной лазеркоагуляции сетчатки или коагуляции по типу «решетки». Таким образом, это воздействие оправдано при выраженных патологических изменениях на глазном дне и не показано, например, при начальной непролиферативной ретинопатии.

Для предупреждения слепоты и слабовидения первостепенное значение должно придаваться профилактике появления выраженных диабетических изменений сетчатки. Как правило, различные авторы, выделяя необходимость дальнейшего поиска рациональных медикаментозных воздействий для предотвращения или лечения ретинопатии, едины во мнении о том, что такая терапия в настоящее время призвана либо «содействовать» лазерному лечению (на тех стадиях, когда оно необходимо), либо препятствовать появлению изменений, связанных с риском потери зрения.

Серьезными клиническими исследованиями была доказана высокая эффективность стабильной компенсации сахарного диабета и нормализации АД, как способа предотвращения появления и прогрессирования диабетической ретинопатии. Однако на сегодняшний день, несмотря на активную работу многих исследовательских и лечебных центров, не существует общепринятых практических рекомендаций по медикаментозной профилактике и лечению самой диабетической ретинопатии. Очевидно, во многом это обусловлено отсутствием четкого понимания патогенеза данного состояния в целом. Достаточно хорошо изучены лишь отдельные аспекты этого сложного патологического процесса.

Прогрессирование диабетической ретинопатии, как правило, происходит последовательно – от небольших начальных проявлений, характеризующихся повышенной проницаемостью ретинальных сосудов (непролиферативная ретинопатия), до изменений, связанных с окклюзией сосудов (препролиферативная ретинопатия), а затем до наиболее тяжелой стадии диабетического поражения сетчатки, которая характеризуется разрастанием новообразованных сосудов и фиброзной ткани (пролиферативная ретинопатия).

Наиболее ранним признаком поражения при диабетической ретинопатии является утолщение базальной мембраны капилляров сетчатки. Впоследствии происходит уменьшение количества перицитов – опорных клеток капилляров сетчатки, которым приписывают некоторые свойства гладкомышечных клеток. В результате этих патологических изменений происходит расширение капилляров и формирование микроаневризм.

Микроаневризмы – это растяжения стенки капилляра, выстланные множеством эндотелиальных клеток. Они располагаются на границе неперфузируемых зон, поэтому их можно рассматривать как самоотграничивающийся пролиферативный ответ на локальную ишемию. Расширение капилляров является не только истинным, анатомическим (оно наиболее выражено в зонах отсутствия перицитов), но частично и функциональным – в ответ на увеличение кровотока.

В основе этих вторичных по отношению к хронической гипергликемии изменений могут лежать различные биохимические механизмы: внутриклеточный избыток сорбитола (полиольный путь), неферментное гликирование белков, гипоксия. В то же время не исключено, что в патогенезе диабетической ретинопатии задействованы и другие механизмы.

Альдозоредуктазный путь (полиольный). Глюкоза внутри клеток превращается в сорбитол при помощи фермента альдозоредуктазы. Длительно существующая гипергликемия приводит к активизации механизма утилизации глюкозы по полиольному пути. Существует прямая зависимость между степенью выраженности ретинопатии и содержанием альдозоредуктазы в сетчатке. Избыток сорбитола накапливается внутри клеток (в том числе и перицитов), поскольку он не может проходить через клеточные мембраны. Обладая большой осмотической силой, он нарушает водный баланс внутри клетки и, таким образом, функционирование клетки. Это может приводить к дегенерации и даже к гибели клеток. Предположительный механизм повреждающего действия сорбитола можно свести к следующему: избыток сорбитола --> сорбитоловая гиперосмолярность стенок сосудов --> накопление воды и ионов Na

+ c одновременной потерей ионов К+ --> отек сосудистой стенки с гипоксией тканей. Однако несмотря на кажущуюся логичность этой теории, роль полиолового пути в развитии диабетической ретинопатии нельзя считать достаточно доказанной.

Неферментное гликирование белков. Гликирование – это связывание молекулы глюкозы с белком без участия фермента, приводящее к последовательности сложных биохимических превращений с формированием сложных структур, известных, как конечные продукты ускоренного гликирования – AGE (advanced glycation end products). На клетках, включая макрофаги, имеются специфические рецепторы для AGE, поэтому они могут накапливаться в тканях и вызывать различные структурные изменения. Наличие AGE приводит к целой серии метаболических нарушений: нарушению обновления белков, утолщению базальных мембран из–за накопления гликированных белков, увеличению ригидности тканей из–за возникновения перекрестных связей между белками. В настоящее время имеется немало доказательств участия неферментного гликирования белков в развитии диабетических микроваскулярных осложнений.

Гипоксия. Биохимические нарушения, связанные с избытком глюкозы, приводят к метаболическому дисбалансу, вызывающему изменения, подобные тем, которые возникают при гипоксии. Это позволяет объяснить повышение кровотока вследствие увеличенного синтеза оксида азота (NO), мощного вазодилататора, на ранних стадиях патологического процесса. По мере прогрессирования изменений синтез NO снижается, а также снижается чувствительность к нему. Уменьшение выработки NO происходит при одновременном увеличении синтеза эндотелина, что может способствовать в дальнейшем вазоконстрикции.

Вышеперечисленные патологические процессы, а также усиление кровотока у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом, могут приводить к повреждению эндотелиальных клеток, увеличению так называемого «shear stress» («стригущий стресс»). Повреждение эндотелия, уменьшение способности эритроцитов к деформации, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции (в частности, повышение уровня фибриногена) способствуют окклюзии капилляров.

Важная роль в этом процессе принадлежит свободным радикалам, которые оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки. Свободные радикалы – это активные окислители, являющиеся продуктами нормального метаболизма, выработка которых при диабете резко повышена. Они денатурируют белки, вызывая их агрегацию, и окисляют липиды с формированием липидных пероксидов. Липидные пероксиды вмешиваются в разнообразные процессы, в том числе в метаболизм арахидоновой кислоты, приводя к усилению агрегации тромбоцитов.

Таким образом, окклюзия капилляров является вторичной по отношению к изменениям стенок капилляров (утолщение базальной мембраны, исчезновение перицитов, изменения эндотелиальных клеток) и/или реологическим свойствам циркулирующей крови. Распространенная окклюзия капилляров сетчатки, а затем и артериол, приводит к ишемии сетчатки.

Нормальное функционирование сетчатки обеспечивается в значительной степени полноценностью гематоретинальных барьеров. Наружные слои сетчатки питает хориоидея, поэтому наружным гематоретинальным барьером можно считать пигментный эпителий. Капилляры сетчатки располагаются во внутреннем плексиформном слое. Стенка капилляров сетчатки представляет собой внутренний гематоретинальный барьер, который регулирует метаболический обмен между кровью и сетчаткой и поддерживает сетчатку в дегидратированном и прозрачном состоянии. Стенка капилляра изнутри выстлана эндотелиальными клетками,

которые имеют прочные межклеточные контакты и располагаются на достаточно плотной базальной мембране. Нарушение составляющих стенки капилляра приводит к прорыву этого барьера и к отеку сетчатки.

Прорыв внутреннего гематоретинального барьера вторичен по отношению к анатомическим повреждениям на уровне клеток эндотелия капилляров: нарушение функционирования систем межклеточных контактов или повреждения эндотелия, вызванные локальной гипоксией прилежащей ткани сетчатки или осмотическим стрессом. Также возможно, что синтез факторов роста, начиная с ранних стадий, участвует в формировании макулярного отека. Например, было показано, что введение внутрь глаза сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGF (vascular endothelial growth factor) увеличивает капиллярную проницаемость. К этим анатомическим поражениям может присоединяться функциональный фактор: локальное усиление кровотока в макулярных капиллярах сетчатки, обусловленное местной гипоксией, приводит к увеличению перфузионного давления в капиллярах и способствует диффузии из капилляров.

Окклюзия и отек – это основные патологические проявления процесса диабетического поражения сетчатки, причем окклюзия поражает в основном периферические отделы сетчатки, а отек преобладает в центральной части сетчатки, в макулярной зоне. Окклюзия сосудов является причиной появления неперфузируемых зон сетчатки, которые стимулируют выброс факторов ангиогенеза.

Таким образом, современные представления о патофизиологии диабетического поражения сетчатки позволяют выделить следующие основные подходы в консервативной терапии при диабетической ретинопатии:

– ингибиторы альдозоредуктазы;

– ингибиторы протеаз;

– ингибиторы неферментного гликирования;

– блокаторы ангиогенеза.

Однако не по всем из этих направлений терапии уже осуществлены большие рандомизированные плацебо–контролированные клинические исследования, которые могут служить критерием для выработки рекомендаций по применению тех или иных лекарственных препаратов. Поэтому остановимся лишь на наиболее известных из проведенных клинических исследований по медикаментозному лечению непролиферативной диабетической ретинопатии (табл. 1).

Сложности при сравнении данных различных клинических исследований по диабетической ретинопатии возникают из–за использования разных способов диагностики поражений сетчатки при диабете, различных классификационных критериев и критериев включения в исследование. Исключительно важны выбор метода для выявления изменений на глазном дне и оценки тяжести ретинопатии, а также правильное определение стадии для вмешательства.

На сегодня эталоном является регистрация изменений при помощи фотографирования глазного дна. Общепризнанный метод для полуколичественной оценки диабетической ретинопатии – это оценка семи 30°–ных стереоскопических изображений стандартных зон сетчатки в соответствии с протоколом ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study), и последующими модификациями.

Правильный выбор критериев оценки в исследовании также имеет принципиальное значение. Явные отрицательные результаты (характеризующие прогрессирование ретинопатии), например, возникновение инвалидности по зрению или значительное снижение остроты зрения, относительно редко встречаются в качестве критериев оценки. В большинстве исследований использовались другие критерии, например, ухудшение ДР на 2 или 3 шага шкалы, выработанной при проведении ETDRS, или динамика подсчета микроаневризм.

Длительность наблюдения является другим сложным аспектом, принимая во внимание медленное прогрессирование диабетической ретинопатии. Точных рекомендаций здесь не существует, но, как правило, 3–5 лет являются достаточным сроком для оценки эффекта лечения в отобранной популяции пациентов.

Специальных рекомендаций по объему материала в клинических исследованиях по диабетической ретинопатии также не существует. Как правило, при выборе количества пациентов принимают во внимание тот статистический метод, при помощи которого будут оцениваться результаты.

Основным выводом исследования ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, 1992, США) было то, что аспирин не оказывает отрицательного воздействия на прогрессирование ретинопатии (положительного воздействия также выявлено не было). Таким образом, специфических противопоказаний для применения аспирина у больных с диабетической ретинопатией не существует, если его назначение обосновано наличием патологии сердечно–сосудистой системы или опорно–двигательного аппарата. До этого в исследовании DAMAD (Dipyridamole and Aspirin Microangiopathy of Diabetes Study, 1989, Франция, Великобритания) было показано меньшее прогрессирование в группе, получавшей аспирин (330 мг 3 р/д в течение 3 лет), по сравнению с группой плацебо.

Многоцентровое исследование TIMAD (Ticlopidine Microangiopathy of Diabetes Study,

1990, США) было посвящено применению тиклопидина, оказывающего благоприятное воздействие на способность эритроцитов к деформации и уменьшающего вязкость плазмы крови путем снижения уровня фибриногена. Кроме того, тиклопидин является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов. Прогрессирование в исследовании оценивали по подсчету микроаневризм. В группе пациентов с ИНЗСД эффект приема препарата (при сравнении с группой, получавшей плацебо) не был статистически значимым. Положительный эффект от применения тиклопидина был получен только у пациентов, получавших инсулинотерапию.

Большие надежды связывали в свое время с проведением клинического исследования с применением ингибиторов альдозоредуктазы. В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных на животных (на собаках и крысах), было показано, что ингибиторы альдозоредуктазы тормозят дегенерацию перицитов при ретинопатии, возникающей в ответ на богатую галактозой диету. При этом отмечалась пропорциональная зависимость положительного воздействия препаратов от применяемой дозы и от фармакологической активности ингибитора. Однако в результате плацебо–контролированного исследования на 497 пациентах с ИЗСД Sorbinil Retinopathy Trial (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group, 1990) не удалось показать предупреждения прогрессирования изменений сетчатки под действием терапии ингибитором альдозоредуктазы (срок наблюдения в этом исследовании составлял от 3 до 4 лет). Кроме того, в ряде случаев от применения препарата приходилось отказываться из–за обнаружения выраженных побочных эффектов (в основном кожно–аллергические реакции, в отдельных случаях проявления были тяжелыми). В настоящее время нет препаратов этой группы, зарегистрированных для клинического применения. Однако экспериментальные работы в этом направлении продолжаются.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является одним из многообещающих направлений в лечении осложнений сахарного диабета, потому что позволяет одновременно воздействовать на артериальную гипертензию, диабетическую нефропатию и ретинопатию. Представление о ренин–альдостероновой системе (РААС) и ее функционировании в организме сформировалось еще в 60–х годах XX века. Было показано, что ангиотензиноген, вырабатывающийся в печени, под влиянием ренина превращается в малоактивное соединение – ангиотензин I. Затем под действием АПФ ангиотензин I превращается в ангиотензин II – один из основных эффекторов РААС. Он является мощным сосудосуживающим агентом, антидиуретиком, а также стимулирует синтез многих гормонов (например, вазопрессина, норадреналина). Он стимулирует также синтез альдостерона корой надпочечников. А альдостерон, как и ангиотензин II, что было доказано, способствует становлению артериальной гипертензии.

Ингибиторы АПФ препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также стабилизируют калликреин–кининовую систему. Этим объясняется их основной гипотензивный эффект. За 20 лет исследования этой группы препаратов было сформулировано 4 основных показания к их применению: 1) артериальная гипертензия; 2) хроническая сердечная недостаточность; 3) острый инфаркт миокарда; 4) хроническая почечная недостаточность (Mogensen C.E., 1996). Препараты этой группы получают все более широкое распространение, поэтому последнюю четверть ХХ века даже называют «эрой ингибиторов АПФ» (Мареев В.Ю., 2000).

После целого ряда небольших исследований по использованию ингибиторов АПФ при осложнениях сахарного диабета в 1998 году в Великобритании были опубликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного, плацебо–контролированного исследования по применению лизиноприла у пациентов с ИЗСД без артериальной гипертензии и с нормоальбуминурией или микроальбуминурией – EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent diabetes mellitus, 1997). Данные исследования убедительно показали, что применение ингибитора АПФ (лизиноприла) позволило не только уменьшить микроальбуминурию, но и в 2 раза уменьшить риск прогрессирования ретинопатии и на треть сократить количество новых ее случаев в течение двух лет наблюдения (Chaturvedi N. et al., 1998).

В настоящее время (с 2001 года) проводится клиническое исследование, посвященное оценке целесообразности применения при диабетической ретинопатии блокатора рецепторов к ангиотензину кандезартана (DIRECT= Diabetic Retinopathy Candesartan Trials). В исследование включено 4500 пациентов с инсулинозависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом. Исследование запланировано на 3 года наблюдения за каждым пациентом. (Следует подчеркнуть, что, кроме несколько иного механизма действия, блокаторы рецепторов к ангиотензину отличаются от ингибиторов АПФ значительно меньшим количеством побочных эффектов, в частности, отсутствует кашель.)

В последние годы проводились исследования, которые значительно расширили наше понимание механизмов патогенеза диабетической ретинопатии.

Этим был обусловлен выбор новых молекул–мишеней для воздействия, на которые были разработаны лекарственные средства. По многим из этих средств в настоящее время проводятся клинические исследования, результаты которых должны выявить терапевтический потенциал новых подходов для профилактики значительной потери зрения. Кроме блокаторов ренин–ангиотензиновой системы, в этом плане оценивают сейчас ингибиторы специфических изоформ протеин–киназы С и длительно действующие аналоги соматостатина.

Недавно были завершены два многоцентровых рандомизированных, двойных слепых, плацебо–контролируемых клинических исследования, посвященных оценке пероральной терапии ингибитором протеин–киназы С производства Eli Lilly. Протеин киназа С (PKC) – это семейство внутриклеточных ферментов–трансмиттеров, которые модулируют синтез и выброс белка и клеточную пролиферацию. При высоких концентрациях глюкозы 2 изоформы РКСb1 и РКСb2 активируются и переносятся к клеточной мембране и, в свою очередь, могут способствовать выбросу VEGF и его воздействию на увеличение проницаемости и ангиогенез. Именно специфический ингибитор РКСb проходит сейчас клиническое исследование у пациентов с макулярным отеком и/или ранней пролиферативной диабетической ретинопатией. Количество пациентов в исследовании – около 200 человек. У всех пациентов отмечалась диабетическая ретинопатия – от умеренно выраженной непролиферативной до очень тяжелой препролиферативной ретинопатии. Публикация данных планируется в середине 2003 года (Aiello L.P., 2002).

Наблюдение J.D. Poulsen (1953) о спонтанном регрессе тяжелой пролиферативной ретинопатии у женщин с кровоизлиянием в гипофиз после родов стимулировало широкие исследования роли гормона роста при диабетической патологии сетчатки. Резекция гипофиза была «последним прибежищем» для пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией до того, как лазеркоагуляция сетчатки стала доступной. Ретроспективные исследования показали, что несмотря на тяжелые и иногда фатальные осложнения, эта операция эффективно останавливала прогрессирование диабетической ретино– и нефропатии. Фармакологическое подавление гормона роста аналогами соматостатина длительного действия, по данным ряда исследований, снижают прогрессирование ранней и даже тяжелой пролиферативной диабетической ретинопатии (Grant M.B. et al., 2000). Один такой препарат проходит в настоящее время рандомизированное контролируемое клиническое исследование у пациентов с препролиферативной ретинопатией.

Еще одним многообещающим направлением терапии ретинопатии, возможно, станут прямые ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которые, как считают, запускают патологический рост и пропотевание из сосудов сетчатки. Два препарата – rhuFab V2 и pegaptanib (Macugen) – для интравитреального введения в настоящее время оцениваются в клиническом исследовании в плане предупреждения субретинальной неоваскуляризации при старческой макулодистрофии.

Для лечения диабетического макулярного отека все шире используется интравитреальное введение стероидов. P.A. Pearson (2002) опубликовал результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования по применению интравитреального имплантата с продолжительным испусканием флуоцинолона (Bausch & Lomb) у 80 пациентов с диабетическим макулярным отеком. Автор отмечал побочные эффекты, состоявшие в офтальмогипертензии и прогрессировании катаракты. В настоящее время проводятся дополнительные исследования, чтобы далее оценить эффективность вмешательств и выраженность возможных осложнений. P.G. Massin (2002) предложила другой подход. В рандомизированном контролированном исследовании 4 мг триамцинолона вводились интравитреально в 20 глаз с клинически значимым макулярным отеком, резистентным к лазерному воздействию. (Нужно отметить, что триамцинолон (кеналог) в настоящее время не имеет специальной формы для интравитреального введения).

В отечественной литературе первая попытка обобщения существовавших принципов медикаментозного лечения диабетической ретинопатии была предпринята Л.А. Кацнельсоном, Т.И. Форофоновой и А.Я. Буниным в монографии «Сосудистые заболевания глаза» (1990). Предваряя свой обзор, авторы подчеркивали: «К настоящему времени сложилось впечатление, что с большим оптимизмом к лечению диабетической ретинопатии лекарственными препаратами относиться не следует». Были рассмотрены следующие направления терапии:

Препараты, уменьшающие хрупкость капилляров. Рутин и его производные, витамин Е, аскорбиновая кислота, по мнению авторов, не оказывают (с учетом результатов исследований) «существенного действия на проницаемость капилляров». К этой же группе авторы отнесли доксиум (добесилат кальция) и отметили при длительном его приеме (4–8 месяцев по 6 таблеток в день) частичную резорбцию геморрагий.

 
 
 
 

Ваш комментарий

 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2021 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на [email protected]