Лейцин-богатые повторы генов связаны с расстройствами аутистического спектра
Ученые объявили об идентификации 2 генов, связанных с восприимчивостью к расстройствам аутистического спектра (РАС). Генные варианты ассоциируются с возникновением РАС в популяциях с европейской родословной, соответствуя уменьшенной восприимчивости у людей, имеющих вариант LRRN3, и повышенной или уменьшенной восприимчивости у субъектов, с различными вариантами LRRTM3.
Аутизм – сложное расстройство развития нервной системы, которое в настоящее время считается наследственным, хотя и имеет различные проявления. Расстройства аутистического спектра включают не только аутизм, но также синдром Аспергера, и различные расстройства, связанные с развитием, не имеющие специфических причин. Симптомы обычно проявляются до 3-летнего возраста, и диагностируются в 4 раза чаще у мальчиков, чем у девочек.
Данное исследование, опубликованное он-лайновом выпуске «Molecular Autism» от 25 марта, выполнено совместно учеными (Wellcome Trust Centre for Human Genetics in the United Kingdom) и коллегами из Нидерландов, Германии, и Италии.
Исследование включило 661 семью белой европейской популяции, отобранных из 4 групп расстройств аутистического спектра: 439 британские семьи, участвующие в «International Molecular Genetic Study of Autism Consortium», 85 итальянских и 30 немецких семей, включенных через тот же самый консорциум, и 107 семей из Нидерландов. Общая популяция исследования составила 2758 индивидуумов.
Поскольку расстройства аутистического спектра связаны с нервным развитием, исследователи сосредоточились на генном кодировании белков, богатых повторами лейцина (LRR), которые высоко экспрессированы в нервной системе и вовлечены в ее развитие.
«Согласно нескольким сообщениям, белки, богатые повторами лейцина, вовлечены в многочисленные биологические функции, такие как взаимодействия гормональных рецепторов, траффикинг и адгезия клеток, развитие нервной системы (особенно миграция нейронных клеток и нахождение путей аксонами), поляризация клеток,
«Мутации в генах, богатых повторами лейцина, были связаны с различными болезнями (такими как врожденная латеральная височная эпилепсия, X-связанная врожденная постоянная вечерняя слепота, и болезнь Паркинсона), что делает их еще более интересными для исследования», - добавила госпожа Соуса, отмечая, что недавнее геномное исследование ассоциаций предположило, что варианты генов, кодирующих белки, богатые повторами лейцина (LRR), могли бы быть вовлечены в расстройства аутистического спектра.
Для данного исследования были выбраны все 4 гена LRR - LRRTM1, LRRTM3, LRRN1, и LRRN3 – представленные в мозговой ткани и разделяющие «необычные характеристики», расположенные в пределах интронов (промежуточных последовательностей) других генов; то есть, не только лежащих в других генах, но и лежащих в областях, чей транскрипт удаляется при сплайсинге финальной mРНК.
Исследование генотипировало 66 маркеров через 4 отобранных гена LRR, используя тест неравномерной передачи (transmission disequilibrium test, TDT), чтобы определить ассоциации между расстройствами аутистического спектра и единичными нуклеотидными полиморфизмами (SNPs) генов. Начальные исследования не обнаружили существенных ассоциаций для единичных нуклеотидных полиморфизмов в LRRTM1; однако, 1 SNP в LRRN1, 1 SNP в LRRN3 в голландской когорте, и 2 SNPs в LRRTM3 достигли значимости.
Параллельное исследование типа «случай-контроль» сравнило подгруппы расстройств аутистического спектра с контрольными пациентами, используя те же самые 66 маркеров через 4 гена LRR. Тот же самый маркер в LRRN3 и 1 из ранее идентифицированных маркеров в LRRTM3 продемонстрировали существенную ассоциацию с расстройствами аутистического спектра. Кроме того, 7 новых существенных ассоциаций были найдены в LRRTM3.
«В целом, «случай-контроль» обеспечивает подтверждение существенной ассоциации между LRRTM3 и восприимчивостью к расстройствам аутистического спектра, не только подтверждая ассоциацию с теми же самыми единичными нуклеотидными полиморфизмами, но также и через новые значимые результаты в пределах гена», - утверждается в сообщении.
«Исследования ассоциаций в настоящий момент – лучший способ поиска общих вариантов в сложных расстройствах центральной нервной системы, таких как расстройства аутистического спектра», - говорят авторы, отмечая, что в данной работе были рассмотрены только общие варианты. «Поиск редких вариантов должен быть закончен, чтобы распутать целую генетическую картину, лежащую в основе этих генов. Как только все эти варианты, связанные с повышением риска будут идентифицированы, мы надеемся на создание эффективных методов лечения, повышающих качество жизни людей с этими расстройствами».
Ваш комментарий