Риск возникновения злокачественных новообразований после трансплантации клеток – мнения специалистов
Материалы журнала «Клеточная трансплантология и тканевая инженерия №3 за 2010г.»
К настоящему времени человечество накопило большой опыт пересадки аллогенных и аутогенных органов, тканей и клеток, включая гемотрансфузии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Известны ли Вам случаи развития злокачественных новообразований после подобных манипуляций? Как Вы считаете, насколько подобные опасения имеют под собой основания в случае применения в клинической практике различных клеточных технологий, включающих системное или местное введение жизнеспособного клеточного материала; могут ли быть сами пересаженные клетки источником роста опухоли или оказывать опосредованное действие на канцерогенез? Требуется ли разработать особые меры по проверке опухолевой безопасности при клеточных трансплантациях?
Б.В. Афанасьев
Реципиенты гемопоэтических стволовых клеток, прожившие более 10 лет, имеют повышенный в среднем в 5 раз риск развития вторичных опухолей по сравнению со стандартной популяцией, что, в первую очередь, связано с необходимостью включения высоких доз алкилирующих препаратов для подготовки к трансплантации. В то же время есть данные, свидетельствующие о возможности развития острого лейкоза у реципиента за счёт донорских клеток, что может быть объяснимо с позиции вероятности трансплантации исходно патологических клеток донора, либо являться подтверждением существующей теории об индуцирующем влиянии на становление лейкозного клона клеток стромального микроокружения реципиента. Что же касается гемотрансфузии — взаимосвязи между количеством перелитых гемокомпонентов и риском развития злокачественного заболевания не получено. Были данные о том, что пациенты с множественными гемотрансфузиями после оперативного вмешательства по поводу онкологических заболеваний имели повышенный риск развития рецидива опухоли, однако до настоящего времени эти факты не нашли отражение в рекомендациях по оказанию трансфузиологического пособия этим больным.
Безопасность применения различных клеточных технологий не может быть оценена однозначно. До настоящего времени не получено убедительных данных в эксперименте и при попытке клинического использования о повышенной опасности развития злокачественных новообразований у пациентов, подвергшихся лечению с помощью клеточных технологий. В то же время не вызывает сомнения увеличение параметров генетической нестабильности в клетках при проведении их экспансии in vitro, что потенциально при введении in vivo может быть основой для развития опухоли. В дополнение к этому не изучены механизмы поддержания тканевой специфичности, особенности регуляции пролиферации и дифференцировки введенных клеток, особенно эмбриональных. Несомненно, терапия с помощью клеточных технологий открывает неограниченные возможности для лечения наиболее сложных патологических состояний, но находится в самом начале изучения, что требует повышенного внимания к вопросам безопасности.
Особые меры по проверке опухолевой безопасности могут заключаться в предоставлении экспериментальной базы перед проведением клинических испытаний в области клеточных технологий, контролем за состоянием реципиента. Разрешение к применению клеточных технологий в клинике должно быть одобрено Экспертным советом, который создан при МЗ и СР РФ и Росздравнадзоре.
А.В. Берсенев
Случаи развития злокачественных новообразований после клинической трансплантации гемопоэтических клеток известны. Их частота низка (0,12—5%) и описано чуть более 50 случаев. Несмотря на то, что механизм развития таких осложнений неизвестен, тем не менее, нет никаких сомнений, что лейкозные клетки возникают из изначально «здоровых» гемопоэтических стволовых клеток донора (костный мозг, пуповинная кровь или аутогенная «мобилизированная кровь»).
В клеточной терапии известны случаи возникновения так называемых пролиферативных заболеваний как осложнений введения клеток. Я привожу три примера:
* Случай с израильским мальчиком после введения клеток в одной из клиник Москвы —
http://www.plosmedicine.org/article/infо:doi/10.1371/journal.pmed.1000029;
* Случай после клеточной нейротрансплатнации в одной из клиник Китая
http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/46/5/1219;
* Смертельный случай после аутотрансплантации при заболеваниях почек в одной из клиник Таиланда
http://jasn.asnjournals.org/cgi/content/abstract/ASN.2009111156v1.
Важно отметить, что, во-первых, эксперты не могут сойтись во мнении по степени злокачественности «опухоли» в случае 1, а в случаях 2 и 3 «новообразования» не были злокачественными, но ВОЗМОЖНО привели к смерти пациентов. И, во-вторых, мы не можем утверждать наличие стволовых клеток в суспензии клеток, которая была введена в случаях 1 и 2, поскольку компании не предоставили такую информацию.
Однако, такие опасения имеют под собой очень серьезные основания и обязательно должны учитываться при разработке протоколов клеточной терапии в клинике. У меня нет сомнений, что в этих 3-х случаях локальных введений, которые я процитировал, в суспензии были жизнеспособные клетки, которые прямо или косвенно послужили причиной серьезных осложнений и смертей. В экспериментальной литературе достаточно сведений, указывающих на то, что пересаженные клетки, в частности различные популяции костного мозга и крови, могут сами мигрировать в опухоли и стимулировать их рост в случае наличия таковых у реципиента. Также донорские клетки могут стимулировать миграцию различных популяций клеток костного мозга в опухоль и стимулировать ее рост и агрессию. Могут ли сами пересаженные клетки стать источником злокачественного новообразования — мы можем положительно утверждать на сегодняшний день только в случае лейкоза из клеток донора у пациентов после трансплантации костного мозга.
Необходимо знать всю негативную статистику и опубликованные случаи осложнений на сегодняшний день. Нужно, чтобы деятельность клиник, предлагающих клеточную терапию, очень строго регулировалась государством с международным наблюдением. Это заставит клиники докладывать и публиковать не только результаты лечения в виде испытаний, но и все негативные случаи, связанные с развитием осложнений. К сожалению, сегодня, в результате «регуляционных дыр» мы не имеем представления о масштабах таких осложнений, мы не знаем к чему нам нужно быть готовыми и чего избегать при разработке новых протоколов клеточной терапии. Я со своей стороны начал сбор информации обо всех опубликованных или доложенных негативных случаях и осложнениях клеточной терапии. Вы можете найти эти ссылки на моем блоге. Компании, которые разрабатывают доклинические протоколы и начинают клинические испытания, всегда проводят и должны проводить тесты по проверке опухолевой безопасности клеточного продукта. Важным является тщательное обследование пациента перед введением клеток. Наличие иммунодефицита может скомпрометировать развитие новообразований из пересаженных клеток. Кроме того, если у пациента была не диагностированная опухоль, введение стволовых или прогениторных клеток может стимулировать значительный рост этой опухоли и малигнизацию.
А.С. Брюховецкий
Проблема высокого риска развития злокачественных новообразований после трансплантации органов, тканей и клеток человеку является центральной проблемой трансплантологии вообще и клеточных трансплантаций, в частности. Хорошо известно, что при пересадке органов более 50% пациентов, успешно перенесших органную трансплантацию, в течении 5—7 лет умирают от рака различной локализации. В основном, это обусловлено побочными эффектами и осложнениями иммуносупрессивной терапии, проводимой для профилактики отторжения пересаженного органа. Эти общеизвестные факты не являются объективным препятствием для проведения технологий органной пересадки у человека в ведущих клиниках всего мира и, высокий риск развития опухолей в отдаленном периоде после трансплантации органов воспринимается как осознанная неизбежность. Что же касается развития опухолей в результате клеточных трансплантаций, то однажды я лично столкнулся с подобной проблемой. В 2002 г. ко мне с письмом обратился Канадский детский госпиталь и сообщил новость, что у пациентки 14 лет с диагнозом последствия резидуального органического поражения мозга, лечившейся у меня в клинике с применением клеточных технологий, диагностирована опухоль спинного мозга. Экспертизу якобы проводили ведущие специалисты нейробиологи и нейрохирурги Канады и США (позже я узнал, что руководителем экспертной комиссии был нейроученый Е. Snader (США) и, по его мнению, диагноз опухоли не вызывал сомнения).
Мать больной отказалась от проведения хирургического лечения, лучевой и химиотерапии данной опухоли и обратилась ко мне за помощью. Эксперты потребовали от меня предоставить все протоколы лечения данной больной и сертификаты клеточных препаратов. Мы долго обсуждали с канадскими и американскими врачами по электронной почте клиническую картину и параклинические данные пациентки. В итоге: опухоли спинного мозга и позвоночника у девочки не оказалось. Симптоматика была обусловлена быстрым ростом (14 см за 6 мес.) ребенка после клеточных трансплантаций и вся клиническая симптоматика была обусловлена синдромом «фиксированного» мозга (позвоночный столб вырос, а спинной мозг не успел). Через полгода вся клиническая симптоматика у ребенка ушла самостоятельно, и диагноз опухоли был снят полностью. Несмотря на благополучный исход, у меня осталось очень сложное отношение к этой проблеме, проблемные отношения с отечественным производителем, предоставившим для лечения девочки фетальные клеточные препараты, т. к. он полностью отказался признать, что это его препарат (несмотря на сертификат) и самоустранился от участия в данном клиническом разборе в этой непростой ситуации.
Что же касается литературных источников, то мне известен только один официально опубликованный в научной литературе клинический случай (подтвержденный ДНК-анализом) возникновения опухоли мозга у пациента с атаксией-телеангиоэктазией (синдром Луи-Бар) после интратекальной трансплантации эмбриональных нейральных стволовых клеток (ЭНСК), якобы проведенной в одной из московских клиник. Эти данные представили врачи нейрохирурги из Израиля, как неопровержимый факт негативного воздействия клеточных трансплантаций у человека. Как у специалиста в области клеточной медицины моей первой реакцией на эту новость был обоснованный страх все-таки возможных осложнений в виде опухолей у наших пациентов. В медицине возможно ведь все, тем более в такой области как клеточная медицина. Шумиха, поднятая желтой прессой вокруг этого единичного факта очень бурно была поддержана ведущими отечественными академическими учеными (неврологами и нейрохирургами, а также рядом биотехнологов). Из этой публикации были сделаны «фундаментальные» и «многозначительные» выводы о необходимости запрета всех клеточных трансплантаций в России. Первое время я также был солидарен с негодующей научной общественностью, а также поддерживал предложения запретить трансплантации ЭНСК в России. Однако позже, анализируя все факты и свои многолетние экспериментальные исследования на животных, я не смог до конца объяснить себе возникновение этого странного израильского феномена. Сегодня я вообще не могу поставить прямой зависимости между развитием тератомы у этого пациента и проведенной ему клеточной трансплантацией ЭНСК. Почему? Доктора из Израиля главным и «неопровержимым» доказательством возникновения опухоли после трансплантации ЭНСК привели результаты ДНК диагностики ткани удаленной тератомы, из которых следует убийственный научный факт — «опухоль содержит клетки с ДНК другого человека». Но это говорит только о том, что врачи неизвестной московской клиники очень непрофессионально обследовали больного перед операцией (не проводили МРТ головного мозга пациента с контрастированием до трансплантации ЭНСК или забыли об этих исследованиях в периоды последующих трансплантаций ЭНСК, которые они осуществляли якобы в течение 2-х лет, продолжая каждые 6 мес. интратекально вводить ЭНСК, у пациента не исследовали онкомаркеры и не проводился иммунохимический мониторинг нейроспецифических белков в крови и ликворе и т.д.). Почему в опухоли были обнаружены чужеродные клетки? Все очень просто. Нам хорошо известен феномен патотропизма — направленной миграции ЭНСК в опухоль и равномерное распределение в ней, описанный профессором K.S. Aboody и его командой в 2000г. Это универсальный биологический механизм хоуминга любого типа СК (рис. 1). То есть, при наличии у больного даже небольшой опухоли в мозге после интратекального введения ЭНСК непременно придут в эту опухоль и равномерно распределятся в ней. Хочется напомнить израильским коллегам, что тератомы и карциомы всех органов и тканей это главная причина смерти данного контингента пациентов с синдромом Луи-Бар в раннем возрасте на фоне тяжелого иммунодефицита.
Риск возникновения злокачественных новообразований после трансплантации клеток – мнения специалистов
Поэтому, ради объективности, нужно отметить, что этот единственный и неопровержимый научный факт установленный в Израиле также очень сомнителен и не однозначен. Я имею успешный опыт лечения этой редкой наследственной нервной болезни атаксии-телеангиоэктазии с использованием фетальных нервных клеток у 2 пациентов из Грузии, которых я наблюдаю с 1993 г. по настоящее время (17 лет). Они описаны нами в ряде научных статей (А.С. Брюховецкий, С.О. Ушаков «Новые подходы к лечению атаксии-телеангиоэктазии (синдром Луи-Бар) с использованием трансплантации фетальных клеток человека». Трансплантация фетальных тканей человека. М. 1996: 57—9; А.С. Брюховецкий, Г.Т. Сухих, З.Г. Надареишвили «Применение фетальных тканей человека для лечения атаксии-телеангиоэктазии». Международный журнал иммунореабилитации 1996; 2: 49—52). Как правило, этих пациентов в мире очень немного и умирают они, не доживая до 17—18 лет от опухолей различной локализации (тератомы, карциномы, саркомы) и иммунодефицита. В настоящее время моим пациентам уже 31 и 26 лет. Я и их родители убеждены, что они живы только потому, что с детского возраста получали трансплантации фетальных клеток человека. Другие дети (6 человек) с этим наследственным заболеванием, с родителями которых мы контактировали, уже умерли.
С 2003 г. в рамках отраслевой программы «Новые клеточные технологии — медицине» и подпрограмме «Клеточные технологии в нейроонкологии» под руководством директора Российского онкологического научного центра РАМН им. Н.Н. Блохина академика РАН и РАМН проф. М.И. Давыдова мы в эксперименте изучаем удивительные феномены влияния НСК и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) на рост глиомы С6 у крыс. Сегодня можно однозначно заявить, что аллогенные (донорские) и ксеногенные стволовые клетки достоверно замедляют рост злокачественной опухоли в мозге (рис. 2). У здорового млекопитающего собственные НСК выполняют роль главного противоопухолевого регулятора в мозге и то, что мы доказали в эксперименте, полностью согласуется с данными университетского госпиталя Шарите (Германия). При этом мы полагаем, что собственные (аутогенные) СК у больных с уже сформированной опухолью имеют очень высокие шансы активировать и генерализовать имеющийся у пациента неопластический процесс. Наши экспериментальные данные о применении аллогенных ГСК и НСК в нейроонкологии подтверждают правомерность и обоснованность подобной экспериментальной терапии у животных с нейроонкологическими заболеваниями. Решение проблемы терапии опухолей у человека с применением клеточных систем лежит в плоскости разработки перепрограммирования аутогенных стволовых клеток, создании СК с требуемыми свойствами, использование регуляторных механизмов СК, что сегодня активно разрабатывается в различных научных центрах мира.
Я занимаюсь применением клеточных технологий в эксперименте на животных с 1990 г. и с 1993 г. в клинике. Сегодня я имею личный опыт более 5000 трансплантаций различных типов клеток и более 10 000 клеточных трансплантаций и 49 операций тканевой инженерии спинного мозга (с непосредственной трансплантацией НСК и ГСК в спинной мозг), осуществленных под моим руководством моими сотрудниками. Я не могу привести ни одного примера из моей экспериментальной или клинической практики, когда бы имел место доказанный случай развития рака у пациента после трансплантаций клеток и можно бы было доказать его четкую причинно-следственную зависимость. Возможно, это связано с тем, что я никогда не применял для лечения человека эмбриональные НСК или ГСК, а использовал только взрослые мультипотентные СК. При этом, я не использую эмбриональные НСК и ГСК в клинике абсолютно осознанно по идеологическим соображениям. Я считаю, что ЭНСК и ЭГСК теоретически и методологически не способны осуществить реставрацию и регенерацию нервной ткани млекопитающего, так они уже перепрограммированы в оплодотворенной яйцеклетке исключительно на эмбриогенез и органогенез. Это истинные «строители», а не «реставраторы» в организме. Известно, что взрослые мультипотентные СК уже получили свой вектор дифференцировки и возможность развития в них опухолей крайне ничтожна. Однако ясно, что трансплантация клеток, как и трансплантация органов, дело очень серьезное и достаточно опасное. Поэтому необходимо углубленное специализированное обследование пациента в онкологическом направлении, это позволит минимизировать все возможные риски.
Что же касается канцерогенности применяемых в клинике клеточных препаратов, она в сотни раз меньше, чем канцерогенность продуктов нашего питания, большинства фармакологических средств, широко используемых конвенциональной медициной, а при наличии доказанного злокачественного новообразования в мозге в большинстве случаев в тысячи раз меньше, чем последствия негативного действий ножа нейрохирурга на растущую пролиферирующую опухоль.
А.Ю. Зарицкий
Существуют традиционные методы трансплантации гемопоэтических клеток, как аутогенных, так и аллогенных. Они широко и давно используются во всем мире; позволяют увеличить длительность жизни больных онкогематологическими заболеваниями вплоть до полного излечения. При использовании данных технологий может увеличиваться риск развития злокачественных новообразований. Связано это, однако, не с качеством трансплантируемых клеток, а с возникающим иммунодефицитом и предшествующей химиотерапией.
Широко обсуждается использование эмбриональных клеток. Риск возникновения опухоли из этих клеток высок и закономерен. Если говорить об эмбриональных клетках, то их поле — только преклинические исследования.
Мезенхимные клетки (МСК). Вероятность трансформации in vitro MCK человека — крайне низкая. Было описаны трансформации МСК мыши in vitro с последующим развитием опухолей при их введении животным. Однако было показано, что во многом это связано с контаминацией культур МСК опухолевыми клетками.
Легальный опыт использования МСК у человека не велик. Тем не менее, проведено значительное количество исследований по использованию МСК в качестве иммунодепрессанта при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток. Не было указаний на увеличение количества опухолевых заболеваний у данных больных.
Имеются описания использования МСК у больных с osteogenesis imperfecta — так же нет указаний на повышенный риск онкологических заболеваний.
Я сторонник использования МСК у человека. Я полагаю, что это один из этапов одного из подходов к регенерационной медицине. Пока мы не проведем большую серию исследований по использованию МСК при различных патологических состояниях у человека, мы не сумеем двигаться дальше в области регенерационной медицины. При большинстве патологических состояний МСК смогут дать некоторое улучшение течения патологического процесса. Наша задача — не останавливаться на этом, перейти к выделяемым клетками факторам, коктейлю клеток, генной модификации клеток. По-видимому, лишь в травматологии МСК сумеют дать полностью ожидаемый результат
Но — я категорически против использования МСК (как и других клеток) вне рамок клинических испытаний. С одной стороны, в любой подворотне можно получить лечение стволовыми клетками хоть в жареном, хоть в сушеном виде или аллогенные HLA-несовместимые гемопоэтические клетки для лечения соматических заболеваний, с другой стороны — получить разрешение на проведение клинических исследований непросто.
Итак, за пределами классической трансплантологии, любые введения любого клеточного материала — это пока не использование, а только клинические испытания. В рамках клинических испытаний в области МСК мне, кажется, трудно найти критерии, позволяющие судить о том, что они не здоровы в культуре и могут вызвать опухоль. Да и лабораторные исследования свидетельствуют о том, что костномозговые МСК человека в культуре не трансформируются.
В целом — нужно выстраивать систему клинических испытаний в этой области, контролируемых и открытых для анализа и выводов с четко прописанными критериями эффективности.
С.Л. Киселев
Опыт трансплантаций накоплен действительно приличный, но научно-документированных случаев развития опухолей после трансплантации клеток практически не зарегистрировано. Мне хорошо известен только один, опубликованный израильскими учеными, когда после трансплантации клеток от многих независимых доноров развились опухолевые ткани, в которых были генотипированы 3 отличных от реципиента генотипа. Этот факт указывает на то, что, скорее всего, организм реципиента стимулировал процесс трансформации трансплантированных клеток. Предположение о том, что три независимых трансплантата имели трансформированные клетки, кажется маловероятным.
Несомненно, онкологические опасения должны иметь место после трансплантаций клеток, но эти опасения ничуть не больше, чем опасения относительно любого другого применяемого или разрабатываемого вида терапии или лекарства. Все нуждается в проверке и обосновании безопасности. К клеточным технологиям должны быть применены те же требования по безопасности, как и ко всем лекарственным средствам, поскольку ничем в этом плане они не различаются. Особых мер разрабатывать не надо, все меры уже прописаны в существующих законах и нормативах. Другое дело, что технологически проверка безопасности препаратов на основе клеток человека несколько отличается от, например, вакцин или лекарств. Но все меры уже давно разработаны. Средства применяемой терапии обязаны быть безопасными. Как технологически реализовать проверку безопасности клеток, это уже другой вопрос. Клеточные технологии появились относительно недавно и в этой области еще много неустоявшегося, поэтому технологический регламент проверки клеточных препаратов должен быть достаточно гибким и легко дополняем необходимой информацией.
А.П. Киясов
Исходя из нашего опыта, могу сказать, что и в рамках клинических испытаний мы не наблюдали ни одного такого случая. В качестве клеточного материала при проведении клинических испытаний мы использовали аутогенные клетки, полученные из периферической крови пациентов после мобилизации ростовыми факторами. В экспериментах мы работаем с фракцией мононуклеаров пуповинной крови. И здесь как нативные (свежевыделенные и после разморозки), так и генетически модифицированные клетки не давали никакого злокачественного роста.
На второй вопрос могу ответить, что да такая возможность существует. Здесь четко надо знать, что за клетки, откуда получены, а главное, зачем их вводят. Не берусь судить тех, кто это делает, а по сути, экспериментирует на людях, для этого есть специальная система надзора и контроля.
По третьему вопросу, могу сказать, что если бы все делалось хотя бы в рамках временного регламента по работе в области клеточных технологий, то, наверное, и не нужна дополнительная система контроля. Поскольку в регламенте четко определено, что клинические испытания могут проводиться только после экспериментальных исследований на лабораторных животных. В ходе этих исследований обязательно всплывут все побочные эффекты, в том числе и канцерогенный. К сожалению, на практике это не так. «Эксперименты» на людях зачастую начинают, не удостоверившись ни в безопасности, ни в эффективности. Более того, за это еще с пациента и деньги берутся, хотя в рамках клинических испытаний это недопустимо, в том числе, если это будет закамуфлировано как спонсорская помощь. Нужна нормальная законодательная база. Иначе в скором времени вся регенеративная медицина попадет под запрет, а стволовые клетки станут таким же ругательным словом, как было с генетикой и кибернетикой.
В.А. Козлов
У нас имеется достаточно большой опыт по аутогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток при гемобластозах. Кроме того, на протяжении 7 лет мы проводили клинические испытания по трансплантации аутогенных мононуклеарных клеток костного мозга в лечении больных циррозом печени и с заболеваниями ЦНС (травматическое повреждение спинного мозга, церебральный инсульт). Срок наблюдения за этими пациентами варьирует от 1 года до 4—6 лет. При гемобластозах после ремиссии у части пациентов возникают рецидивы основного заболевания, но не нового типа опухолей. При циррозе печени в сроки наблюдения от 1 до 5 лет мы не зафиксировали случаев возникновения каких-либо злокачественных новообразований (введение клеток было системным в сочетании с локальным у части пациентов). Аналогичным образом, наблюдение за больными с патологией ЦНС (локальное введение клеток) в течение 1 —2 лет не обнаружило возникновения опухолей. По нашему мнению риск возникновения новых опухолей при введении аутоклеток костного мозга или мобилизованных из костного мозга периферических стволовых кроветворных клеток минимален, поскольку в организме в физиологических условиях постоянно происходят процессы миграции стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь и из периферической крови в костный мозг и ткани. Однако костный мозг является источником клеток с естественной супрессорной активностью, и неоднократное введение таких клеток (даже своих) в большом количестве может оказывать противовоспалительный/иммуносупрессивный эффект и тем самым стимулировать рост уже имеющейся опухоли. Кроме того, стволовые клетки могут стимулировать ангиогенез, что также способно усиливать рост имеющейся опухоли. Например, при тщательном обследовании больных циррозом печени мы выявили несколько больных с раком печени или желчного пузыря, и такие пациенты были исключены из клинических испытаний. Думаю, в случае применения стволовых клеток особенно с целью стимуляции репаративных процессов необходимо тщательное обследование пациентов на наличие исходно имеющихся опухолей. Поэтому меры по проверке опухолевой безопасности при клеточных трансплантациях, особенно когда речь идет о кратных введениях клеток и системном их применении, представляется вполне оправданным.
В.М. Моисеенко
Из клеточных технологий в онкологии наиболее актуальна проблема трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток. Она теснейшим образом связана с проблемой злокачественных новообразований по ряду причин. Во-первых, это вместе с высокодозной химиотерапией высокоэффективный метод лечения лимфопролиферативных заболеваний и герминогенных опухолей. Во-вторых, современные цитостатики как в стандартных, так и в высокодозных режимах в силу неспецифичности действия обладают способностью индуцировать метахронные злокачественные опухоли. Вероятность последних (о. лейкоз, рак легкого, молочной железы и др.) увеличивается в 3—10 раз у больных, получавших лечение, например, по поводу лимфомы Ходжкина. В-третьих, длительная иммуносупрессия, которая наблюдается после интенсивной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических клеток, может быть причиной развития злокачественных опухолей, прежде всего немеланомных опухолей кожи. Все перечисленное относится не столько к трансплантации клеточного материала, сколько к использованию потенциально опасной терапии цитостатиками.
Существует также вероятность трансплантации наряду с гемопоэтическими клетками клеток злокачественной опухоли при использовании как аутогенного, так и аллогенного материала. В литературе имеются описания подобных случаев. Например, от донора, оперированного 32 года назад по поводу меланомы, были забраны ткани для трансплантации. В результате у реципиента на фоне иммуносупрессии развилась клиническая картина диссеминированной меланомы. Что в настоящее время затруднительно полностью исключить это в силу возможности существования субклинических опухолей с циркулирующими неоплатическими клетками. Однако, тщательный сбор анамнеза и обследование потенциального донора может свести вероятность таких осложнений к минимуму.
Серьезную проблему представляет также работа с аутогенным опухолевым материалом, например, при использовании его в качестве вакцин. Необходима эффективная девитализация клеток (с помощью облучения), в противном случае возможно развитие нового опухолевого очага в месте введения.
Трансплантируемые гемопоэтические клетки вряд ли могут быть источником новой опухоли, за исключением тех случаев, когда неопластическая трансформация уже произошла.
Влияние трансплантированных аллогенных гемопоэтических клеток на опухолевый процесс может быть положительным. В последние годы по аналогии с гематологией, когда при острых лейкозах отмечено снижение частоты рецидивов в случае развития РТПХ, в онкологии предпринимались попытки проведения неаблативной высокодозной терапии с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических клеток. При этом у отдельных больных наблюдался выраженный лечебный эффект, который связывали с преодолением толерантности иммунной системы химерным костным мозгом.
Необходимость разработки дополнительных методов по выявлению опухолевых клеток в трансплантируемом клеточном материале не вызывает сомнения.
В.И. Селедцов
Трансплантация аллогенных органов, как правило, сопровождается иммунодепрессивной терапией, которая не только снижает иммунную реактивность, но и обладает мутагенным эффектом. Насколько мне известно, у реципиентов таких органов повышена вероятность развития гемобластозов, и этому есть объяснение.
С моей точки зрения, нет ни одного научно подтвержденного клинического случая формирования опухоли из трансплантированных клеток. Хотя домыслов хватает. Тем не менее, в своей практике клетки, предназначенные для аутотрансплантации, мы не подвергаем длительному культивированию и стараемся минимизировать влияние на них мутагенных факторов. Если придерживаться зарубежной терминологии, такие клетки относятся к категории «unmanipulated». Они не требуют особой проверки на туморогенность. Перед трансплантацией такой клеточный материал должен подвергаться исследованиям в объеме, аналогичном объему, законодательно установленному для клеток крови.
Вообще, развитие опухолевого заболевания из трансплантированных клеток представляется крайне маловероятным событием. Канцерогенез — многоэтапный процесс, зависимый от многих факторов. С другой стороны — я не исключаю того, что трансплантированные клетки могут улучшать кровоснабжение уже существующих опухолей. Однако, при эффективно функционирующей иммунной системе, это может быть скорее плюсом, а не минусом.
B.C. Чирский
Размышляя о возможности формирования злокачественных опухолей при пересадках алло- и аутогенных клеток необходимо сказать следующее: да, такая возможность существует, есть экспериментальные доказательства развития опухоли из пересаженных клеток. При этом, по-видимому, пересаженные клетки могут быть не только непосредственным источником опухолевого роста, что экспериментально показано, но и оказывать опосредованное действие на канцерогенез, оценить которое, правда, достаточно сложно. Насколько данное осложнение клеточной терапии распространено в клинической практике, мне не известно. Согласен с мнением ряда авторов, что в настоящий момент мы не обладаем достаточной информацией для оценки риска и выработки профилактики возникновения новообразований, источником которых могут являться вводимые клетки. По-видимому, при назначении клеточной терапии врачу и больному необходимо выбирать между возможным лечебным эффектом данной терапии и рисками, связанными с ее проведением.
http://old.celltranspl.ru/news/newspost400
